Fatigue syndrome menunjukkan karakter kelelahan yang intens dengan durasi lebih dari enam bulan dan berhubungan dengan berbagai gejala pada pasien. Kelelahan ini tidak pulih setelah tidur malam dan dapat mengganggu aktivitas sehari-hari sebanyak 50% (Fernández et al., 2009). Penggunaan tonikum untuk mengurangi gejala sindrom ini menjadi salah satu pilihan masyarakat. Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui adanya aktivitas tonikum beserta dosis optimum ekstrak etanol Daun Seledri (Apium graveolens L.) secara in vivo. Metode penelitian yaitu dengan mengujikan ekstrak etanol 96% pada 25 ekor mencit yang terbagi dalam 5 kelompok. Kelompok kontrol negatif CMC Na 0,5%, kontrol positif kafein 100 mg/KgBB, kelompok ekstrak daun seledri 100 mg/KgBB, 200 mg/KgBB dan 400 mg/KgBB diberikan secara peroral. Pengujian dilakukan dengan metode natatory exhaustion. Analisis data dilakukan dengan cara membandingkan waktu berenang sebelum dan sesudah perlakuan dan disajikan dalam presentase. Hasil penelitian menunjukkan ekstrak etanol daun seledri dosis 400 mg/KgBB memiliki aktivitas tonikum paling tinggi sebesar 30,35% sedangkan kontrol positif kafein menunjukkan aktivitas tonikum sebesar 23,44%. Hal ini diduga kerena adanya berbagai senyawa yang dapat bersinergi meningkatkan aktivitas tonikum.