BackgroundPravastatin, a known inducer of endothelial nitric-oxide synthase (eNOS) was demonstrated in human placenta, however the exact mechanism of it’s action is not fully understood. Since placental NO (nitric oxide) synthesis is of primary importance in the regulation of placental blood flow, we aimed to clarify the effects of pravastatin on healthy (n = 6) and preeclamptic (n = 6) placentas (Caucasian participants).MethodsThe eNOS activity of human placental microsomes was determined by the conversion rate of C14 L-arginine into C14 L-citrulline with or without pravastatin and Geldanamycin. Phosphorylation of eNOS (Ser1177) was investigated by Western blot. Microsomal arginine uptake was measured by a rapid filtration method.ResultsPravastatin significantly increased total eNOS activity in healthy (28%, p<0.05) and preeclamptic placentas (32%, p<0.05) using 1 mM Ca2+ promoting the dissociation of a eNOS from it’s inhibitor caveolin. Pravastatin and Geldanamycin (Hsp90 inhibitor) cotreatment increased microsomal eNOS activity. Pravastatin treatment had no significant effects on Ser1177 phosphorylation of eNOS in either healthy or preeclamptic placentas. Pravastatin induced arginine uptake of placental microsomes in both healthy (38%, p < 0.05) and preeclamptic pregnancies (34%, p < 0.05).ConclusionsThis study provides a novel mechanism of pravastatin action on placental NO metabolism. Pravastatin induces the placental microsomal arginine uptake leading to the rapid activation of eNOS independently of Ser1177 phosphorylation. These new findings may contribute to better understanding of preeclampsia and may also have a clinical relevance.

Absztrakt: Bevezetés: A terhességek 3–8%-ában megjelenő praeeclampsia kezelése még jelenleg sincs megoldva. Praeeclampsiában elégtelen a NO szintézise, ami hozzájárulhat az emelkedett vérnyomáshoz, proteinuriához, a placenta kóros vascularisatiójához is. Praeeclampsiás placentában a csökkent NO-szintézisnek az is oka lehet, hogy a NO-szintáz affinitása csökken a tetrahidrobiopterinhez (BH4), ezzel BH4-rezisztencia alakul ki. Az utóbbi években állatmodellekben és humánvizsgálatokban is megfigyelték, hogy a pravasztatin védhet a praeeclampsia kialakulása ellen. A pravasztatin egyik ismert pleiotrop hatása az, hogy emeli a NO-szintáz aktivitását. Célkitűzés: A pravasztatin hatásának leírása a BH4-rezisztens NO-szintáz aktivitására praeeclampsiás placentában. Módszer: A NO-szintáz aktivitását placentamikroszómában mértük C14-arginin szubsztráttal egészséges (n = 9) és praeeclampsiás (n = 9) minta felhasználásával. A NO-szintáz aktivitását 0,02 µM, fiziológiás 0,2 µM és farmakológiás 50 µM BH4 mellett mértük. Eredmények: 9 praeeclampsiás mintából egy volt BH4-rezisztens; a fiziológiás BH4-koncentráció nem növelte szignifikánsan a NO-szintáz aktivitását, míg az egészséges placenta-mikroszómák aktivitását átlagosan 60%-kal (p<0,01), a BH4-szenzitív praeeclampsiás minták NO-szintáz-aktivitását 67%-kal (p<0,01) növelte. 10 µM pravasztatin 32–38%-kal növelte a NO-szintáz aktivitását mindegyik BH4-koncentrációnál az egészséges, a BH4-szenzitív és a BH4-rezisztens praeeclampsiás mintákban is. Következtetés: 10 µM pravasztatin a BH4-rezisztens placenta NO-szintáz-aktivitását hasonló mértékben növelte, mint a placenta fiziológás BH4-koncentrációja (0,06–0,20 µM) a BH4-érzékeny NO-szintáz aktivitását. Vizsgálatunkkal tehát kimutattuk, hogy a pravasztatin a BH4-rezisztens praeeclampsiás placenta NO-szintáz-aktivitását fiziológiás szintre emeli. Orv Hetil. 2020; 161(10): 389–395.