Peptides regulate most physiological processes, mainly by binding to specific receptors located on the cell surface and inducing a series of signals, neurotransmissions or the release of growth factors. There has been a rapid expansion in the use of peptides as therapeutic agents after the 1960s, but a series of unfortunate side effects present in Phase I and II clinical studies combined with their low bioavailability, led to the introduction of the idea of peptidomimetics as alternative compounds that mimic the biological activity of peptides, while offering the advantages of increased bioavailability, biostability, bioefficiency, and bioselectivity. Since then new peptides with promising in vitro results, involving the monoclonal antibody expansion, as well as the newly launched research field for novel formulations for increasing peptides' bioavailability, redirected the interest on the peptide market. In this report we will highlight three areas where the use of peptides has shown promising results, with products that are either currently used as drugs or included into Phase III clinical studies.

Η εκλυτική ορμόνη των γοναδοτροπινών (GnRH ή LHRH) είναι ένα δεκαπεπτίδιο με αμινοξική αλληλουχία pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 η οποία συντίθεται και απελευθερώνεται κατά ώσεις ελέγχοντας τη σύνθεση και απελευθέρωση των γοναδοτροπινών ορμονών LH και FSH. Από την ανακάλυψή της μέχρι σήμερα πολλά τροποποιημένα πεπτιδικά ανάλογα της GnRH χρησιμοποιούνται στην Ιατρική για τη θεραπεία του καρκίνου και προβλημάτων γονιμότητας. Όμως, τα πεπτιδικά ανάλογα της GnRH εμφανίζουν προβλήματα σταθερότητας και βιοδιαθεσιμότητας καθώς είναι ευάλωτα, λόγω του πεπτιδικού χαρακτήρα τους, στην πρωτεολυτική διάσπαση.Η μελέτη στην παρούσα διδακτορική διατριβή εστιάστηκε στα εξής:α) Διαμορφωτική μελέτη του εμπορικά διαθέσιμου σκευάσματος του Λεουπρολιδίου (Leuprolide) καθώς και δύο συνθετικών αναλόγων του: 1) pGlu-His-Trp-Ser-Tyr(OMe)-DLeu-Leu-Arg-Aze-NHEt και 2) pGlu-His-Trp-Ser-Tyr(OMe)-DLeu-Leu-Arg-Pro-NHEt, σε διάλυμα Η2Ο και DMSO, με χρήση πειραμάτων Πυρηνικού Μαγνητικού Συντονισμού (NMR) και τεχνικών Μοριακής Μοντελοπόιησης (Molecular Modeling) όπως ενεργειακή ελαχιστοποίηση και Μοριακή Δυναμική (Molecular Dynamics), με χρήση ή όχι περιοριστικών αποστάσεων από τα NMR δεδομένα. Oρθολογικός σχεδιασμός πεπτιδομιμητικών μορίων με βάση το υπόστρωμα (ligand based drug design) χρησιμοποιώντας τις φαρμακοφόρες ομάδες των ιμιδαζόλιο, ινδόλιο και γουνιδινομάδα.β) Ανάπτυξη ομόλογου μοντέλου του υποδοχέα της GnRH με βάση την κρυσταλλική δομή της ροδοψίνης καθώς και του β2 αδρενεργικού υποδοχέα όπως επίσης και βιβλιογραφικών πληροφοριών μεταλαξιγέννεσης σε επίπεδο αμινοξέων. Πραγματοποιήθηκε βελτιστοποίηση και χαρτογράφηση του ενεργού κέντρου του υποδοχέα για να χρησιμοποιηθεί για το σχεδιασμό νέων μη-πεπτιδικών αναλόγων της GnRH μέσω της ανάπτυξης μοντέλου φαρμακοφόρων ομάδων. γ) Σύνθεση κυκλικών τροποποιημένων πεπτιδικών αναλόγων καθώς και αναλόγων με προσθήκη υπερμεθυλιωμένης ή απλής β κυκλοδεξτρίνης.