The key role of T cells in hepatitis C virus (HCV) elimination and the ability of dendritic cells (DCs) to induce antiviral T cell responses suggest that DC vaccines could be a promising approach in the treatment of chronic HCV infection. The aim of our study was to evaluate, whether immunotherapy with DCs is safe and elicits anti-HCV T cell responses. Ten patients with HCV (genotype 1) were vaccinated with monocyte-derived DCs, generated in the presence of IFN-α (IFN-DCs) and pulsed with recombinant HCV Core and NS3 proteins. Treatment schedule included four subcutaneous vaccinations with 1 week interval and six vaccinations with month interval. No serious adverse events or an increase in hepatitis C biochemical activity were registered after vaccination. Using ex vivo assays for the detection of proliferative responses, IFN-γ production and CD8 degranulation have shown that immunotherapy elicited antigen-specific responses in all patients although individual heterogeneity existed within their types, magnitude, and timing. Core/NS3-specific proliferative response and CD8 T cell degranulation have already been registered after the first course of vaccination. Of note, Core-specific responses had higher magnitude. The appearance of antigen-specific IFN-γ responses was registered after the second vaccination course. Vaccination did not cause Th2 response and expansion of the CD4CD25CD127 regulatory T cells. Generated immune responses failed to provide virus elimination. Nevertheless, there were inverse correlations between viral load and NS3-specific proliferation (R = 0.62; p = 0.05) and IFN-γ secretion (R = - 0.82; p = 0.001) at 6-month post-treatment period. Immunotherapy with IFN-DCs was safe and elicited HCV-specific T cell responses which were insufficient to eliminate viruses but could be implicated in the restriction of viral replication.

Адрес для переписки:Тыринова Тамара Викторовна ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии» 630099, Россия, г. Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14. Тел.: 8 (383) 228-21-01. Факс: 8 (383) 222-70-28. Е-mail: ct_lab@mail.ru; tyrinova@bk.ru Address for correspondence:Tyrinova Tamara V. Institute of Fundamental and Clinical Immunology 630099, Russian Federation, Novosibirsk, Yadrintsevskaya str., 2018. Т. 20, № 3. С. 353-364. doi: 10.15789/1563-0625-2018-3-353-364 © Тыринова Т.В. и соавт., 2018 For citation: T.V. Tyrinova, S.V. Mishinov, O.Yu. Leplina, A.A. Alshevskaya, Yu.D. Kurochkina, E.A. Oleynik, A.V. Kalinovskiy, Yu.A. Lopatnikova, S.V. Chernov, V.V. Stupak, S.V. Sennikov, A.A. Ostanin, E.R Immunologiya, 2018, Vol. 20, no. 3, pp. 353-364. doi: 10.15789/1563-0625-2018 Резюме. Дендритные клетки (ДК) больных злокачественными глиомами головного мозга харак-теризуются нарушением экспрессии мембранной формы TNFα, что ассоциируется с угнетением цитотоксичности ДК против TNF-R1-экспрессирующей опухолевой линии НЕр-2. Чтобы оценить клиническую значимость этого феномена, в настоящей работе исследовалась роль TNFα/TNF-R1-сигнального пути в реализации цитотоксической активности ДК против клеток глиобластомных линий, полученных из опухолевой ткани пациентов со злокачественными глиомами головного моз-га. ДК генерировали путем культивирования прилипающей фракции МНК в присутствии GM-CSF и IFNα в течение 4 суток с последующим дозреванием с ЛПС в течение 24 ч (IFN-ДК). Опухолевые линии были получены из фрагментов опухоли 11 пациентов с внутримозговой глиобластомой. Пока-зано, что клетки глиобластомных линий чувствительны к цитотоксическому действию IFN-ДК доно-ров. Выраженность цитотоксического эффекта IFN-ДК против глиобластомных линий, полученных от разных пациентов, варьировала от 20 до 72,2% и в культурах 8 из 11 линий превышала 40%. Клетки глиобластомных линий экспрессировали рецепторы TNF-R1 и TNF-R2, однако экспрессия TNF-R1 была выше. При этом растворимая форма rTNFα не обладала цитотоксическим действием на клетки глиобластомных линий. Блокирование TNFα/TNF-R1-сигнального пути путем обработки IFN-ДК доноров растворимым рецептором rhTNFR1 снижало цитотоксическую активность ДК против 5 из 6 тестируемых глиобластомных линий на 11-40% (медиана супрессии -24%). ДК больных глиобласто-мой с дефектом TNFα/TNF-R1-сигнального пути лизировали клетки этих глиобластомных линий, однако медианный уровень цитотоксичности был на 30% ниже, чем аналогичный показатель у доно-ров (31,5 vs 45,1%; р = 0,003). В то же время цитотоксичность IFN-ДК больного глиобластомой против . Chernykh "Role of TNFα/TNF-R1-signaling pathway in cytotoxic activity of dendritic cells against glioblastoma cell lines", Medical Immunology (Russia)/Meditsinskaya

No abstract