No abstract

Background Levosimendan and its long-lived metabolite OR-1896 produce vasodilation in different types of vessels by activating ATP-sensitive (KATP) and other potassium channels. Methods In the present study we applied intravital videomicroscopy to investigate the in situ effects of levosimendan and OR-1896 on the diameters of real resistance arterioles (rat cremaster muscle arterioles with diameters of ~ 20 μm). Results Levosimendan and OR-1896 induced concentration-dependent (1 nM – 100 μM) dilations to similar extents in these arterioles (maximal dilation from 23 ± 2 to 33 ± 2 μm and from 22 ± 1 to 32 ± 1 μm, respectively). The arteriolar dilations induced by the selective KATP channel opener pinacidil (1 nM – 10 μM) (maximal dilation from 22 ± 4 μm to 35 ± 3 μm) were diminished in the presence of the selective KATP channel blocker – glibenclamide (5 μM) (maximal diameter attained: 22 ± 1 μm). Glibenclamide also counteracted the maximal dilations in response to levosimendan or OR-1896 (to 23 ± 3 μm or 22 ± 5 μm, respectively). Conclusions In conclusion, this is the first demonstration that levosimendan and OR-1896 elicit arteriolar dilation in vivo, via activation of KATP channels in real resistance vessels in the rat.

The contributions of the vasodilators nitric oxide (NO) and endothelium-derived hyperpolarizing factor (EDHF) were investigated in the rat cremaster muscle microcirculation during halothane, isoflurane, or ketamine anesthesia. After inhibition of prostaglandin synthesis with indomethacin, changes in diameter of fourth-order arterioles to acetylcholine (ACh) or bradykinin (BK) were studied in the presence or absence of NG-monomethyl-L-arginine (L-NMMA), an inhibitor of NO synthase, and/or 20 mM K+, an inhibitor of EDHF action. L-NMMA inhibited ACh- and BK-induced vasodilation during isoflurane but not halothane or ketamine anesthesia. Superfusion of the muscle with buffer containing 20 mM K+ dilated arterioles. EDHF was responsible for most of the NO-independent response to ACh, because 20 mM K+ unmasked ACh-stimulated, NO-dependent relaxation during halothane or ketamine anesthesia. However, 20 mM K+ did not inhibit BK-induced vasodilation during halothane or ketamine anesthesia. Our data suggest that anesthetics can alter the balance between NO and EDHF vasodilation in the microcirculation and that NO-dependent mechanisms are enhanced and EDHF action inhibited during isoflurane anesthesia.

Jelenleg a kereskedelmi forgalomban még nem érhetőek el a szív mechanikai funkciójának támogatására azok az újnak tekintett gyógyszerek, amelyekre, mint kardiális miozin-aktivátorok hivatkoznak. Az omecamtiv mecarbil, mint a csoport egyetlen ismert képviselője előzetes preklinikai vizsgálatokban hatékonynak tűnt. Továbbá bíztató eredmé-nyek láttak napvilágot a már lezárt I. és II. fázis klinikai vizsgálatokban is. A vegyület pontos hatásmechanizmusával és biztonságosságával kapcsolatban azonban még nem rendelkezünk kiterjedt ismeretekkel. Jelen áttekintés célja az, hogy a rendelkezésre álló laboratóriumi és klinikai adatok tükrében értékelje az omecamtiv mecarbil várható klinikai használhatóságát. Inotropic therapy with the myosin activator omecamtiv mecarbilThe novel cardiotonic drugs, called cardiac myosin activators have not been commercialized for clinical administrations yet. Omecamtiv mecarbil, the only known representative of the above class of drugs, appeared to be effective in preclinical investigations. Moreover, promising results have been also reported for phase I and phase II clinical trials as well. Nevertheless, our understanding on the exact mechanism of action and safety of omecamtiv mecarbil is still limited. The aim of the present overview is to summarize the currently available preclinical and clinical data on omecamtiv mecarbil, and thereby to estimate its potential clinical benefi t. BevezetésMelyek az ideális pozitív inotróp vegyület-tel szemben támasztott elvárások? Napjainkra már többszörösen igazolt tény, hogy a szív pumpafunkcióját támogató konvencionális pozitív inotróp hatású gyógyszerek alkalmazása -a kedvező hemodinamikai hatások dacára -nem problémamentes, hiszen alkalmazásuk fokozott mortalitással járhat (1-3).Mivel minden szempontból meggyőző pozitív inotróp hatású szer továbbra sem áll a rendelkezésünkre, az inotrópia a farmakológiai kutatások számára ma is cél-területként szerepel. A kívánatos az lenne, ha olyan kardiotonikus szereket sikerülne kifejleszteni, amelyek úgy javítanák a myocardium teljesítményét, hogy ezzel párhuzamosan nem fokozódna a szív oxigénfogyasztá-sa. Az ideális pozitív inotróp szerekkel szemben továb-myosin activators, omecamtiv mecarbil, positive inotropy, heart failure, Ca 2+ sensitiser positive inotrope agents Kulcsszavak:Keywords:miozin-aktivátorok, omecamtiv-mecarbil, pozitív inotrópia, szívelégtelenség, Ca 2+ -érzékenyítő pozitív inotróp vegyületek