Recebido em 6/2/13; aceito em 21/6/13; publicado na web em 2/8/13 GLOBAL AND LOCAL REACTIVITY DESCRIPTORS FOR THE DESIGN OF NEW ANTICANCER DRUGS BASED ON CIS-PLATINUM(II). Density functional theory was used to investigate the global and local reactivity of some cis-platinum(II) complexes including anticancer drugs, such as cisplatin and carboplatin. Calculated equilibrium geometries at mPW1PW/LANL2DZ* are in close agreement with their available X-ray data. We develop three new local reactivity descriptors: atomic descriptor of philicity, atomic descriptor group and atomic descriptor of philicity group for determining chemical reactivity and selectivity of the studied complexes. This contribution on chemical reactivity allow us to establish qualitative trends, which enable our descriptors for use in rational platinum based anticancer drug design.Keyword: DFT calculations; cisplatin; electrophilicity index. INTRODUCCIÓNLas novedosas técnicas de modelización y las aproximaciones desarrolladas en el campo de la teoría de estructura electrónica molecular, están asumiendo un papel importante en las investigaciones de química cuántica medicinal y en el diseño de nuevos agentes terapéuticos para el tratamiento de numerosas patologías.1-5 Dentro de los temas de investigación en el área de la química cuántica medicinal, un campo interesante de estudio comprende la química del fármaco anticanceroso cisplatino (cis-diaminodicloroplatino(II)), el cual desde su descubrimiento hace más de cuatro décadas por el biofísico Rosenberg, 6 se ha convertido en un paradigma para el tratamiento de tumores testiculares y ováricos.7 Este notable interés por investigar la estructura electrónica del fármaco anticanceroso cisplatino, se debe al hecho que, aun cuando existe información experimental suficiente sobre los principales aspectos farmacodinámicos que gobiernan la acción antitumoral de este agente, se requiere el desarrollo de modelos teóricos que permitan dar soporte a la evidencia experimental generada, pues aun existen muchos interrogantes con respecto al modo de acción de este fármaco que todavía no han sido totalmente comprendidos, 5 pues si bien es cierto, que el mecanismo de acción tradicionalmente establecido para cisplatino indica que éste, se une al ADN formando aductos inter e intrahebra de los cuales los más abundantes son aquellos donde se forma un enlace 1,2-intrahebra entre los átomos de N(7), de dos bases guanina adyacentes, 8 aun permanecen aspectos sin desentrañar (material Suplementario, Figura 1S).9 De modo que en su aspecto más simple, la unión Pt-N(7), corresponde a una interacción electrófilo/nucleófilo.Por otro lado, aunque cisplatino es un fármaco anticanceroso exitoso, (con tasa de curación que supera el 90%), presenta una serie de reacciones colaterales indeseables que limitan su aplicación terapéutica.10 Además, se han encontrado casos de resistencia de algunos tumores frente a la acción del fármaco.11 En razón a lo anterior, se han sintetizado números compuestos análogos a cisplatino con el fin de superar...

ResumenSe investigó la estructura y reactividad química de algunos derivados del fármaco anticanceroso cisplatino coordinados a ligandos bioactivos al nivel mPW1PW/LANL2DZ en el marco conceptual de la teoría del funcional de la densidad. El conjunto de descriptores globales de la reactividad permitió analizar la naturaleza reactiva de estos complejos. La estabilidad de los complejos aumentó en la fase acuosa. Las geometrías predichas para cisplatino, carboplatino y cis-dicloro [L-N,O-Ornitina]platino(II) mostraron concordancia con los datos de difracción de rayos X experimentales. Asimismo, las geometrías optimizadas en fase acuosa mostraron mejores resultados que las predichas en fase gas. El índice de electrofilicidad global calculado para los complejos cis-dicloro [(L,D)-N,O-Ornitina]platino(II), fue mayor que el predicho para cisplatino, implicando que la unión de estos ligandos favorece la reactividad de estos complejos. Palabras clave: cisplatino, reactividad química, cálculos DFT, índice de electrofilicidad AbstractThe structure and chemical reactivity of some derivatives of the anticancer drug cisplatin coordinated with bioactive ligands was investigated at mPW1PW/LANL2DZ level theory in the conceptual density functional theory. Global descriptors allowed analyzing the reactive nature of these complexes. The stability of the complexes increases in aqueous phase. Calculated geometries of the complexes cisplatin, carboplatín and cis-dichloro[(L,D)-Ornithine]platinum(II) are in agreement with their available X-ray data. The electrophilicity index calculated for the complexes were higher than those predicted for cisplatin, implying that the binding of these ligands favors the reactivity of these complexes

ResumenSe estudiaron computacionalmente una serie de oligómeros de 2 a 30 anillos del compuesto 4H-[1,2,4]-Triazol al nivel B3LYP/6-31G(d), con el fin de evaluar sus propiedades electro conductoras y contribuir con el diseño de nuevos materiales poliméricos transportadores de electrones (dopado n). La brecha de energía prohibida predicha para el polímero mediante extrapolación binomial de segundo orden, mostró buen acuerdo con los reportes experimentales. Asimismo, los cálculos teóricos mostraron que los procesos de dopado mejoraron notablemente la conducción de los diferentes oligómeros y polímeros (1/n = 0), obteniéndose brechas de energía prohibida de 0.095 eV para el dopado n y 0.017 eV para el dopado p respectivamente. Además, se encontró que las distancias de enlace C-N, N-N y C-C, son fuertemente distorsionadas en los oligómeros cargados, implicando con ello la pérdida parcial de la aromaticidad en el anillo triazólico, probablemente por la formación de estructuras quinoides. AbstractA series of oligomers of 2 to 30 rings of the compound 4H-[1,2,4]-triazole, were computationally studied at level 6-31G(d) in order to evaluate their electro-conductive properties and contribute to design of novel electron carrier polymers (n-type). The band-gap predicted for polymer by extrapolation approach adopted a binomial-fitting scheme of second order, showed good agreement with experimental data. Also, the theoretical calculations show that doping processes improved the conduction in oligomers and polymers (1/n = 0), obtaining band-gap of 0.095 eV for n-type and 0.017eV for p-type respectively. It was found that the C-N, N-N and C-C bond lengths in the oligomers are strongly distorted in the charged state, implying the partial loss of aromaticity on triazole ring, probably caused by the formation of quinoid-like structures.

publicado na web em 06/05/2016 2D-QSAR ANALYSIS OF DERIVATIVES OF QUINOXALINE 1,4-DI-N-OXIDES WITH ACTIVITY AGAINST CHAGAS' DISEASE. In the present work was performed a quantitative structure-activity relationship (QSAR) for a set of derivatives of 1,4-quinoxaline N-oxides with antichagasic activity based on reactivity descriptors from the frame conceptual DFT. QSAR models showed a good statistical quality and capacity internal prediction with R 2 > 0.6 and Q 2 > 0.5 respectively. QSAR model suggest that antichagasic activity of the studied compounds depends largely from the reactive behavior of N-oxide group (N-O). Also, reactivity descriptors showed that the N-oxide group is a reactive site in theses derivatives with nucleophilic characteristics. The results QSAR shed light on the understanding of the mechanism of action and design of new drugs based on derivatives of 1,4-di-N-oxides quinoxaline.Keywords: QSAR; Antichagasic; N-oxide group; Nucleophilic. INTRODUCCIONLa enfermedad de Chagas fue descubierta en 1909 por el medico brasileño Carlos Chagas mientras diagnosticaba a una joven paciente de dos años que presentaba parásitos en el torrente sanguíneo.1 Esta enfermedad, producida por el parásito protozoario Trypanosoma cruzi (T. cruzi), afecta actualmente entre 6 y 8 millones de personas en el mundo, 2 siendo endémica en América latina. No obstante, su incidencia en el continente europeo y algunos países de Norteamérica ha aumentado en los últimos años debido a los patrones de migración que provocan la diseminación de la enfermedad. 3,4 Aunque el principal modo de transmisión de T. cruzi hacia el ser humano ocurre por contacto con las heces de algunos hematófagos triatominos, 5 existen otros modos de infección asociados a transfusiones sanguíneas, 6 trasplantes de órganos, 7,8 contacto entre madre e hijo durante el parto, 9 y por vía oral. 10Con respecto a las manifestaciones clínicas, existen dos etapas que caracterizan la enfermedad de Chagas. La primera etapa comienza justo después de la infección (fase aguda), y aunque es asintomática, se han reportado casos con síntomas similares a los de una infección febril, dificultando así su correcto diagnóstico. 11La segunda etapa (fase crónica), que puede tardar hasta 15 años en aparecer, se caracteriza por cardiomiopatía dilatada 12,13 y afecciones del tracto digestivo 14 que representan un alto riesgo comprometiendo la vida de los pacientes. Desde el punto de vista farmacológico, el tratamiento actual de la enfermedad de Chagas se basa principalmente en dos fármacos nitro-heterocíclicos llamados Nifurtimox (Nfx) y benznidazol (Bz), descubiertos empíricamente entre 1960 y 1970; mostrando una efectividad en casi el 60% de los casos que son tratados durante la fase aguda. Sin embargo, el uso de Nfx y Bz para el tratamiento de la enfermedad durante la frase crónica es controversial debido a que estos nitro-heterociclos solo son eficaces contra la forma extracelular de T. cruzi que se desarrolla durante la fase aguda. Por lo tanto, la búsqueda de nuevos fármacos más...

En el presente trabajo se estudió teóricamente la reactividad química de cúmulos de oro (Aun;n = 4, 5 y 6) y cúmulos de oro-plata (AunAg) al nivel de teoría B3LYP/LANL2DZ, usandodescriptores globales y locales de la reactividad con el fin de analizar el comportamientoreactivo de estos sistemas metálicos. Se encontró que el tamaño y la inclusión de un átomode plata tienen influencia sobre la reactividad de los cúmulos estudiados. También se observóque la posición que ocupa el átomo de plata en el cúmulo afecta la reactividad, siendo altacuando este se encuentra en los bordes del cúmulo y baja cuando ocupa una posición central.