Introducción. En pacientes sépticos con requerimiento de soporte ventilatorio invasivo pueden presentarse diferentes factores de riesgo de destete ventilatorio fallido. Objetivo. Determinar los factores de riesgo asociados al destete ventilatorio fallido en pacientes sépticos admitidos a una unidad de cuidados intensivos (UCI) de Cali, Colombia, entre enero de 2014 y junio 2018. Materiales y métodos. Estudio de casos y controles realizado en 315 pacientes que requirieron ventilación mecánica por más de 48 horas distribuidos así: 105 casos (destete fallido) y 210 controles (destete exitoso). La información sobre variables sociodemográficas y clínicas se obtuvo a partir de la revisión de historias clínicas. Se realizó un análisis bivariado para determinar las asociaciones de cada variable independiente con el destete fallido y un análisis multivariado mediante un modelo de regresión logística en el que se ingresaron las variables que en el análisis bivariado tuvieron un valor p<0.20. Se consideró un nivel de significancia de p≤0.05. Resultados. Haber requerido ventilación mecánica por más de 7 días (OR: 15.1; 95%IC: 8.25-27.74), tener un puntaje APACHE II alto al ingreso a UCI (OR: 3.16; 95%IC: 1.73-5.77) y diuresis ≤0.5cc/kg/h (OR: 1.87; 95%IC: 1.0-3.50) se asociaron significativamente con el destete ventilatorio fallido. Conclusiones. El requerimiento de ventilación mecánica mayor a 7 días, la diuresis ≤ 0.5cc/kg/h y un puntaje APACHE II alto al ingreso a UCI fueron factores de riesgo para destete ventilatorio fallido en la población de estudio, pero no se observó asociación con la edad, el nitrógeno ureico en sangre, la creatinina y el balance de líquidos positivos, a pesar que estos han sido descritos como factores de riesgo en la literatura.