The use of carboplatin in cancer chemotherapy is limited by the emergence of drug resistance. To understand the molecular basis for this resistance, a chemogenomic screen was performed in 53 yeast mutants that had previously presented strong sensitivity to this widely used anticancer agent. Thirty-four mutants were responsive to carboplatin, and from these, 21 genes were selected for further studies because they have human homologues. Sixty percent of these yeast genes possessed human homologues which encoded proteins that interact with cullin scaffolds of ubiquitin ligases, or whose mRNA are under the regulation of Human antigen R (HuR) protein. Both HuR and cullin proteins are regulated through NEDDylation post-translational modification, and so our results indicate that inhibition of this process should sensitise resistant tumour cells to carboplatin. We showed that treatment of a tumour cell line with MLN4924, a NEDDylation inhibitor, overcame the resistance to carboplatin. Our data suggest that inhibition of NEDDylation may be a useful strategy to resensitise tumour cells in patients that have acquired carboplatin resistance.

No abstract

À professora Dr.ª Maria Inês Borella, professora Dr.ª Alison Colquhoun e Ana Iochabel Soares Moretti pela disponibilidade em participar do meu exame de qualificação e sugestões oferecidas. Às secretárias, Elo e Ana. Em especial a Regina, por toda atenção, carinho e educação que sempre teve comigo. Aos meus colegas de laboratório e amigos do Departamento de Biologia Celular e Tecidual, em especial, Thaiomara, Suély, Adriane, Lívia e Basílio pelos ensinamentos, apoio técnico, amizade e pelas risadas. Vocês foram muito importantes para a conclusão do meu Mestrado. Ao meu colega de laboratório, Iuri, pela realização do ensaio que avalia a velocidade celular durante o processo de migração das linhagens analisadas neste projeto. Aos meus pais, Vilma e Lenilson, aos meus irmãos biológicos, Marina e Filipe, ao meu irmão de coração, Célio, e ao meu namorado, Levi, por sempre estarem ao meu lado e por me amarem de forma incondicional. Amo vocês. Palavras-chave-Câncer de ovário. Matriz extracelular. Metaloproteinases da matriz. ADAMTS1 e 4. Hormônios.

LIMA, M. A. Função da progesterona e da protease ADAMTS-1 na migração de células derivadas de câncer de ovário. 2019. 179 páginas.