Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui perbandingan efek ekstrak eksokarp buah semangka (citrullus lanatus (thunb.)) dengan ekstrak daun salam (syzygium polyanthum) serta kombinasi keduanya dalam menurunkan kadar kolesterol. Induksi hiperkolesterolemia dilakukan dengan pemberian suspensi propiltiourasil (PTU). Metode penelitian ini dilakukan secara eksperimental dengan rancangan Pre-test dan Post-test with control group. Mencit dibagi menjadi 6 kelompok yaitu kelompok perlakuan (1, 2, dan 3) dan kontrol negatif (K-), kontrol positif (K+), dan kontrol normal. Dosis yang digunakan yaitu K1 ekstrak eksokarp buah semangka 500 mg/kgBB, K2 ekstrak daun salam 400 mg/kgBB, dan K3 kombinasi ekstrak eksokarp buah semangka dan ekstrak daun salam 500;400 mg/kgBB. Sedangkan kelompok K- diberikan Na-CMC 1%, K+ diberikan Simvastatin 10 mg/kgBB, dan kontrol normal tanpa perlakuan.  Hasil penelitian ini menunjukkan pada kelompok kontrol positif menunjukkan penurunan kadar kolesterol total mencit yaitu 50.67± 35.82mg/dL, kontrol negatif menunjukkan penurunan kadar kolesterol hanya 2.67±1.89mg/dL, sedangkan pada kelompok normal (tanpa perlakuan) menunjukan peningkatan kadar kolesterol yaitu 6,66±4.70mg/dL. K1 menunjukan penurunan kadar kolesterol yaitu 51±36.06 mg/Dl, sementara K2 menunjukan penurunan kadar kolesterol sebesar 50.33±35.59 mg/dL, dan K3 menunjukan penurunan kadar kolesterol sebesar 86.67±61.28mg/dL. Berdasarkan hasil dari tiga kelompok tersebut menunjukkan adanya pengaruh dalam menurunkan kadarr kolesterol total pada mencit.