The combinatorial library of novel potential anticancer agents, namely, 2-(alkyl-, alkaryl-, aryl-, hetaryl-)[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolines, was synthesized by the heterocyclization of the alkyl-, alkaryl-, aryl-, hetarylcarboxylic acid (3H-quinazoline-4-ylidene)hydrazides by oxidative heterocyclization of the 4-(arylidenehydrazino)quinazolines using bromine, and by the heterocyclization of N-(2-cyanophenyl)formimidic acid ethyl ester. The optimal method for synthesis of the s-triazolo[1,5-c]quinazolines appeared to be cyclocondensation of the corresponding carboxylic acid (3H-quinazoline-4-ylidene)hydrazides. The compounds’ structures were established by 1H, 13C NMR, LC- and EI-MS analysis. The in vitro screening of anticancer activity determined the most active compound to be 3,4,5-trimethoxy-N′-[quinazolin-4(3H)-ylidene]benzohydrazide (3.20) in micromolar concentrations with the GI50 level (MG_MID, GI50 is 2.29). Thus, the cancer cell lines whose growth is greatly inhibited by compound 3.20 are: non-small cell lung cancer (NCI-H522, GI50=0.34), CNS (SF-295, GI50=0.95), ovarian (OVCAR-3, GI50=0.33), prostate (PC-3, GI50=0.56), and breast cancer (MCF7, GI50=0.52), leukemia (K-562, GI50=0.41; SR, GI50=0.29), and melanoma (MDA-MB-435, GI50=0.31; SK-MEL-5, GI50=0.74; UACC-62, GI50=0.32). SAR-analysis is also discussed.

No abstract

Present work is devoted to the purposeful search of novel promising anti-inflammatory agents among the insufficiently known 3'-R-10'-R 1 -spiro[hetaryl-3(4),6'-[1,2,4]triazino[2,3-c]quinazolin]-2'(7'H)-ones. The virtual combinatorial library of previously unknown spiro-condensed derivatives of [1,2,4]triazino[2,3-c]quinazolines was formed and promising COX-2 inhibitors were identified by molecular docking method. Potential anti-inflammatory agents were synthesized by [5+1]-cyclocondensation of substituted 3-(2-aminophenyl)-6-R-1,2,4-triazin-5(2H)-ones with heterocyclic ketones. The structures of synthsized compounds were verified by complex of physicochemical methods and spectral characteristics features were discussed. Obtained compounds were studied for anti-inflammatory activity using formalin induced paw edema model and highly active compounds were identified. Conducted SAR-analysis showed that combination of triazino [2,3-c] quinazoline moiety with spiro-condensed fragments is a reasonable approach for creating novel anti-inflammatory agents.

3+3] HeterocyclizationsAlthough the formation of 2-thioxo-or 2-mercaptopyrimidine system using [3+3] heterocyclization process has been less explored there are some published examples in literature. Thus, Miyamoto's 24 group had investigated the interaction of 2-(ethoxymethylidene)malononitrile (2) with methyl N'-cycloalkylylidenecarbamohydrazonothioates 1, which led to the formation of spirocondensed heterocyclic systems 3 containing pyrimidine ring (Scheme 1).The known methods for synthesis of thioxopyrimidines and their condensed analogs with exocyclic sulfur atom are summarized and discussed. The most popular approaches are based on [3+3], [4+2], [5+1] cyclization processes or domino reactions. The literature data analysis shows that the title compounds possess diverse biological activities, such as antioxidant, radioprotective, analgesic, antiinflammatory, antihypertensive, anxiolytic, anamnestic, anticonvulsant, antimicrobial, fungicidal, herbicidal, antiviral, and anticancer.

Лікарські засоби з актопротекторною активністю дедалі більше знаходять засто-сування у спортивній, військовій медицині, медицині катастроф та екстремальних станів, авіаційній і космічній медицині, морській медицині, медицині глибоководних робіт та аварійно-рятувальній справі на тлі перевантаження в екстремальних ситуа-ціях. Враховуючи те, що актопротектори незначно представлені на фармацевтичному ринку, мають низку побічних ефектів, здійснення спрямованого пошуку нових речо-вин із заданим фармакологічним ефектом є однією з актуальних проблем сьогодення.Мета роботи -спрямований пошук сполук з актопротекторною дією серед рані-ше невідомих конденсованих похідних хіназоліну та встановлення закономірності «будова -актопротекторна дія» в ряду синтезованих сполук.Матеріали та методи. Актопротекторну активність для перспективних і невідомих 6-монозаміщених 3-R-6,7-дигідро-2H-[1,2,4]триазино-[2,3-c]хіназолін-2-oнів вивчили за тестом плавальної проби при температурі 24-26 °С (нормотермія) з додатковим навантаженням (10% від маси тіла експериментальних тварин). Дослідження здійснені на білих щурах лінії Вістар, як референс-препарат використали «Мілдронат». Результати дали змогу виявити перспективні сполуки, котрі використали надалі для поглиблених досліджень.Результати. Встановили, що більшість протестованих сполук при внутріш-ньошлунковому введенні у дозі 50 мг/кг збільшують тривалість плавання експе-риментальних тварин в умовах нормотермії. Виявлено сполуки 1.1, 1.3, 2.3, 3.4 та 4.3, котрі за рівнем актопротекторної активності перевищують референс-препарат «Мілдронат». Аналіз взаємозв'язку «структура -біологічна дія» показав, що високу актопротекторну активність визначає гідрований [1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолінoвий цикл і 2(4)-флуорофенільний замісник положення 6. Одержані результати взаємо-зв'язку «будова -актопротекторна дія» дали можливість створити стратегію спря-мованого пошуку сполук з актопротекторною активністю серед заміщених -[1,2,4] триазино[2,3-c]хіназолінів.Висновки. Уперше виявлена актопротекторна активність серед невідомих 6-мо-нозаміщених 3-R-6,7-дигідро-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-oнів. Показано, що вірогідної залежності між актопротекторною, антирадикальною активністю та ліпофільністю серед 6-монозаміщених 3-R-6,7-дигідро-2H- [1,2,4] Актопротекторна активність 6-монозаміщених 3-R-6,7-дигідро-2H-[1,2,4] триазино[2,3-c]хіназолін-2-oнів Запорізький державний медичний університет Актопротекторная активность 6-монозамещённых 3-R-6,7-дигидро-2H-[1,2,4]-триазино[2,3-c]хиназолин-2-oнов А. С. Коломоец, И. С. Носуленко, А. Ю. Воскобойник, Г. Г. Берест, С. И. Коваленко, С. Д. ТржецинскийЛекарственные средства с актопротекторной активностью находят всё более широкое применение в спортивной, военной медицине, медицине катастроф и экстремальных ситуаций, авиационной и космической медицине, морской медицине, медицине подводных и спасательных работ на фоне перегрузок в экстремальных ситуациях. Учитывая, что актопротекторы незначительно представлены на фармацевтическом рынке и имеют ряд побочных эффектов, пр...