This study explored the behavioural, neurochemical and molecular effects of Delta9-tetrahydrocannabinol (Delta9-THC) and WIN55,212-2, in two rat phenotypes, distinguished on the basis of their vertical activity upon exposure to a novel environment, as high responders (HR) and low responders (LR). Motor effects were assessed under habituated vs. non-habituated conditions. Dopaminergic activity and DARPP-32 phosphorylation were measured in the dorsal striatum, nucleus accumbens, prefrontal cortex and amygdala. These cannabinoids influenced motor activity in a biphasic manner, i.e. low doses stimulated, whereas high doses suppressed motor activity. Dopamine (DA) biosynthesis was increased in most brain regions studied following Delta9-THC administration mainly in HR rats, and low-dose WIN55,212-2 increased DA biosynthesis in HR rats only. Both high and low doses of Delta9-THC increased DARPP-32 phosphorylation in most brain regions studied in both phenotypes, an effect that was also observed following high-dose WIN55,212-2 administration only in the striatum. The present results provide further support for a key role of cannabinoids in the regulation of motoric responses and elements of dopaminergic neurotransmission and reveal their complex differential effects in distinct rat phenotypes, as seen with other drugs of abuse.

No abstract

No abstract

No abstract

Αυτή η μελέτη είχε σαν σκοπό να διερευνήσει τις συμπεριφορικές και μοριακές επιδράσεις των κανναβινοειδών σε δύο φαινοτύπους πειραματοζώων, που διαχωρίστηκαν με βάση την κατακόρυφη κινητικότητα μετά την έκθεσή τους σε μη οικείο περιβάλλον σε Έντονους Ανταποκριτές (High Responders-HR) και Χαμηλούς Ανταποκριτές (Low Responders-LR). Τα κανναβινοειδή Δ⁹-THC και WIN 55,212-2 επηρεάζουν την κινητική δραστηριότητα με διφασικό τρόπο και ανάλογα με το αν τα πειραματόζωα είναι εξοικειωμένα ή όχι στο περιβάλλον. Συγκεκριμένα, οι χαμηλές δόσεις των αγωνιστών των CB1 υποδοχέων αυξάνουν την κινητικότητα σε οικείο περιβάλλον, ενώ οι υψηλές δόσεις καταστέλλουν την κινητικότητα όταν δεν έχει προηγηθεί εξοικείωση στον κλωβό κινητικότητας. Αυτές οι συμπεριφορικές επιδράσεις είναι εμφανέστερες στους HR σε σύγκριση με τους LR επίμυες. Η συγχορήγηση του SR141716 αντιστρέφει πλήρως την αύξηση της κινητικότητας που προκάλεσε ο αγωνιστής WIN 55,212-2 στη μικρή δόση και ελαττώνει την καταστολή που προκαλεί η υψηλή δόση του WIN 55,212-2 με μικρές διαφορές μεταξύ των δύο φαινοτύπων. Η φωσφορυλίωση της DARPP-32 στη θέση Thr34 μετά τη συστηματική χορήγηση των Δ⁹-THC και WIN 55,212-2 τροποποιείται ανάλογα με τη δοσολογία και την εγκεφαλική περιοχή. Όσον αφορά στη Δ⁹-THC η αύξηση στη φωσφορυλίωση της DARPP-32 στη θέση Thr34 ανιχνεύθηκε σε όλες τις περιοχές που εξετάστηκαν εκτός από την αμυγδαλή. Διέγερση της φωσφορυλίωσης της DARPP-32 παρατηρήθηκε επίσης και μετά τη χορήγηση της υψηλής δόσης του WIN 55,212-2 στο ραβδωτό σώμα και στον επικλινή πυρήνα του διαφράγματος. Η δοσοεξαρτώμενη φωσφορυλίωση της DARPP-32 εκφράστηκε διαφορετικά μεταξύ των δύο φαινοτύπων των επιμύων μετά τη χορήγηση των κανναβινοειδών. Από τα πειράματα Προτίμησης Θέσης προέκυψε πως το κανναβινοειδές WIN 55,212-2 δεν προκαλεί προτίμηση θέσης. Οι επίμυες που έλαβαν WIN 55,212-2 κατά τη διαδικασία του CPP όταν αυτοί εκτέθηκαν στο ανοικτό πεδίο-νέο περιβάλλον παρουσίασαν οριακά αυξημένη οριζόντια κινητικότητα. Παρόμοια είναι και τα αποτελέσματα σχετικά με τη δραστηριότητα μετά από εξοικείωση. Οι ίδιοι επίμυες μετά και από τη χορήγηση αμφεταμίνης παρουσίασαν αυξημένη κινητικότητα. Η διερεύνηση της αλληλεπίδρασης κανναβινοειδών με ψυχοδιεγερτικές ουσίες όπως η αμφεταμίνη σε πειράματα κινητικότητας έδειξε πως το WIN 55,212-2 δεν τροποποιεί την αύξηση της κινητικότητας που προκαλεί η αμφεταμίνη. Μόνο η υψηλή δόση προκάλεσε μείωση της κατακόρυφης κινητικότητας της αμφεταμίνης. Μεταξύ των φαινοτύπων σημειώνονται διαφορές, καθώς οι HR διατηρούν την υπερκινητικότητα της αμφεταμίνης περισσότερο. Η συγχορήγηση αμφεταμίνης και μεγάλων δόσεων του ανταγωνιστή SR141716 προκάλεσε μείωση της κινητικότητας της αμφεταμίνης χωρίς διαφορές μεταξύ HR και LR. Σχετικά με την επίδραση των κανναβινοειδών στην προτίμηση θέσης που προκαλεί η κοκαΐνη προέκυψε από τη μελέτη μας πως η συγχορήγηση κοκαΐνης και υψηλής δόσης του WIN δεν τροποποιεί καθόλου το αποτέλεσμα της κοκαΐνης, φαινόμενο που προεξάρχει στους HR, ενώ η μικρή δόση το επηρεάζει οριακά. Ο ανταγωνιστής SR141716 δεν επηρεάζει καθόλου την έντονη προτίμηση θέσης της κοκαΐνης. Συνολικά τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι τα κανναβινοειδή επηρεάζουν με έναν συγκεκριμένο και ιδιαίτερο τρόπο τις συμπεριφορικές και νευροβιολογικές παραμέτρους. Οι συμπεριφορικές κυρίως επιδράσεις προεξάρχουν στους HR επίμυες. Οι παρατηρούμενες ποικίλες αντιδράσεις φαίνεται να εξαρτώνται από το φάρμακο, τη δοσολογία και το φαινότυπο υποδεικνύοντας μία σύνθετη συσχέτιση μεταξύ του φαρμακολογικού προφίλ του κάθε κανναβινοειδούς, του πιθανώς διαφορετικού τρόπου δράσης αυτών και των ατομικών διαφορών μετά τη χορήγησή τους. Αυτή η φαινοτυπική διαφοροποίηση, όπως προκύπτει από τα αποτελέσματά μας, προσθέτει μία ακόμη διάσταση στην προσπάθεια αξιολόγησης/εκτίμησης του σύνθετου τρόπου δράσης των κανναβινοειδών.