Background Chronic inflammation has been implicated in cancer etiology and angiogenesis is stimulated in this disease. In prostate, the crosstalk between malignant epithelial cells and their microenvironment is an essential step of tumorigenesis during which glandular stroma undergo changes designated as reactive stroma. Thus, the aim herewith was to evaluate the effects of associating anti‐inflammatory and antiangiogenic therapies on cancer progression, correlating them with steroid hormone receptor (AR and ERα), reactive stroma (vimentin, αSMA, and TGF‐β), and cell proliferation (PCNA) markers expression in the Transgenic Adenocarcinoma of Mouse Prostate (TRAMP) model. Methods TRAMP mice (12‐week old) were divided into the groups: Control (TRCON): received the vehicles used for drug dilution; Celecoxib (TRCEL): received oral doses of the anti‐inflammatory drug celecoxib (15 mg/kg) twice daily; Nintedanib (TRNTB): received oral doses of the antiangiogenic drug nintedanib (10 mg/kg) daily; Nintedanib+Celecoxib (TRNTCEL): received the combination of drugs. After 6 weeks, mice were euthanized and ventral prostate samples were harvested for morphological, immunohistochemical, and Western blotting analyses. Results While celecoxib led to fibromuscular hypertrophy attenuation, nintedanib significantly reduced the incidence of well‐differentiated adenocarcinoma (WDAC) foci in relation to controls, both when administered per se or in association to celecoxib. Furthermore, drug combination was associated with unique effects, including lower incidence of HGPIN lesions; lower AR stromal distribution; changes in ERα localization from epithelial nuclei to stroma as well as significant decrease of TGF‐β levels and associated angiogenesis. In parallel, all treatments applied resulted in reduced inflammatory marker and vimentin (VIM) expression. Conclusions Celecoxib plus nintedanib is an effective antitumor combination against prostate cancer progression in TRAMP mice, showing remarkable efficacy in relation to isolated therapies. Importantly, this efficacy might be due to drug association effect on driving AR and mainly ERα distribution in the prostatic tissue towards benign patterns. In addition, celecoxib and nintedanib impaired the development of a stromal reaction by reducing the recruitment of reactive stroma cells and maintaining a normal smooth muscle cell‐rich prostate stroma in TRAMP mice. Collectively, these findings pointed to the beneficial effects of combining anti‐inflammatory and antiangiogenic strategies to prevent or delay prostatic tumorigenesis.

No abstract

Resumo O crescimento inicial dos diferentes tipos de carcinoma, inclusive o adenocarcinoma prostático, é dependente de interações com células do estroma. Além disso, sabe-se que a inflamação, a angiogênese e a expressão de receptores de hormônios esteroides como o AR e o ERα são essenciais para a iniciação e progressão do câncer de próstata. O objetivo deste estudo foi correlacionar a incidência de lesões prostáticas em camundongos TRAMP submetidos às terapias anti-inflamatória e/ou anti-angiogênica com a distribuição de marcadores estromais (α-actina), de receptores de hormônios esteroides (AR e ERα) e com a angiogênese no tecido glandular. Um total de 24 camundongos TRAMP machos (12 semanas de idade), foi dividido nos seguintes grupos: A) Controle (TRCON): recebeu os mesmos veículos utilizados para diluição das drogas; B) Celecoxibe (TRCEL): tratado com doses de 15 mg/kg de celecoxibe, duas vezes ao dia; C) Nintedanibe (TRNTB): recebeu doses diárias de 10 mg/kg de nintedanibe; e D) Nintedanibe + Celecoxibe (TRNTCEL): tratado com a combinação destas drogas. Após 6 semanas de tratamento por via oral, amostras da próstata ventral foram coletadas para análises morfológicas e imunohistoquímicas. Os resultados demonstraram efeito sinérgico das drogas sobre a morfologia glandular no grupo tratado com celecoxibe e nintedanibe, o qual demonstrou ainda significativa redução da densidade de microvasos. Neste grupo houve ainda alteração no perfil de imunolocalização do ERα, com significativo aumento da reatividade estromal deste receptor. Em adição, verificou-se que o tratamento isolado com celecoxibe teve ação preponderante na diminuição da reatividade da α-actina, ao passo que o nintedanibe atuou principalmente na redução da proliferação celular.

Resumo A inflamação crônica tem sido relacionada à etiologia do câncer e drogas anti-inflamatórias, como o celecoxibe, têm sido testadas clinicamente como agentes quimioterápicos. A angiogênese também está estimulada no câncer, levando à formação de novos vasos sanguíneos para suprir as demandas metabólicas do tumor. Agentes antiangiogênicos, como o nintedanibe representam alternativas terapêuticas para retardar o avanço de tumores, inclusive na próstata. O objetivo foi avaliar a progressão do câncer, a distribuição do receptor androgênico (AR) e a densidade de microvasos positivos para o marcador CD31 na próstata ventral de camundongos TRAMP frente às terapias anti-inflamatória e/ou antiangiogênica. Camundongos TRAMP machos (12 semanas de idade) foram divididos nos grupos experimentais (n=6): A) Controle (TRCON): recebeu os veículos utilizados para diluição das drogas; B) Celecoxibe (TRCEL): tratado com celecoxibe (15 mg/kg), duas vezes ao dia; C) Nintedanibe (TRNTB): recebeu doses diárias de nintedanibe (10 mg/kg); e D) Nintedanibe + Celecoxibe (TRNTCEL): tratado com a combinação das drogas. Após 6 semanas de tratamento por via oral, amostras da próstata ventral foram coletadas para análise morfológica e imunohistoquímica. Os resultados demonstraram que o nintedanibe reduziu significativamente a incidência de focos de adenocarcinoma bem diferenciado (CP) em relação ao grupo controle, quando administrado isoladamente ou em associação com o celecoxibe. A terapia combinada também resultou em decréscimo significante de lesões do tipo neoplasia intraepitelial de alto grau (HGNIP). Tais efeitos observados nos grupos TRNTB e TRNTCEL associaram-se a uma menor distribuição do AR no epitélio prostático, sendo que, neste último grupo, houve também significativa redução na densidade de microvasos. Assim, concluiu-se que o nintedanibe é um agente antitumoral eficaz contra a progressão do câncer de próstata no modelo TRAMP. Além disso, sua associação com o celecoxibe demonstrou os benefícios da combinação de abordagens terapêuticas anti-inflamatórias e antiangiogênicas na interrupção ou atraso da tumorigênese prostática.