Recebido em 9/1/06; aceito em 27/10/06; publicado na web em 28/5/07 PREPARATION AND PHYSICO-CHEMICAL CHARACTERIZATION OF INCLUSION COMPLEXES BETWEEN LOCAL ANESTHETICS AND HYDROXYPROPYL-β-CYCLODEXTRIN. S(-) Bupivacaine (S(-)BVC) and Lidocaine (LDC) are widely used local anesthetics (LA). Hydroxypropyl β-cyclodextrin (HP-β-CD) is used as a drug-carrier system. The aim of this work was to characterize inclusion complexes between LA and HP-β-CD. The affinity constants determined at different pHs show favourable complexation. The release kinetics experiments showed that S(-)BVC and LDC changed the released profiles in the presence of HP-β-CD. Nuclear magnetic resonance experiments gave information about the interaction between LA and the cyclodextrin cavity. This study focused on the physicochemical characterization of drug-delivery formulations that come out as potentially new therapeutic options for pain treatment.Keywords: S(-) Bupivacaine; lidocaine; cyclodextrin.
INTRODUÇÃOOs anestésicos locais (AL) são moléculas anfifílicas utilizadas no controle da dor crônica ou aguda e que possuem toxicidade proporcional à potência 1 . Evitam ou aliviam a dor por interromperem a condução nervosa através da ligação específica aos canais de Na + voltagem-dependente dos axônios, bloqueando, assim, o movimento de íons sódio para o interior da célula nervosa 2 , impedindo a propagação do estímulo nervoso.Os anestésicos locais têm efeito direto nos canais de sódio e interagem com diferentes graus de afinidade com esta proteína, dependendo do estado funcional (ativado, inativado, em repouso) da mesma. Até a década de 90, acreditava-se que a forma ionizada dos AL seria a responsável pelo efeito anestésico (ligação direta ao canal de sódio) e que caberia a forma neutra dos AL (mais hidrofóbica) a função de facilitar à penetração dos anestésicos nas membranas 3,4 . No entanto, trabalhos do grupo de Catterall [5][6] , usando mutação sítio-específica, demonstraram que anestésicos locais, em sua forma neutra, interagem e modificam a função de canais de sódio.Em clínica, os anestésicos locais mais amplamente utilizados na terapia da dor aguda e crônica são os do tipo amino-amida 7 , como bupivacaína, BVC e lidocaína, LDC (Figura 1).A bupivacaína é mais cardiotóxica que doses equieficazes da lidocaína. Clinicamente, a cardiotoxicidade da bupivacaína manifesta-se por arritmias ventriculares graves e depressão miocárdica após administração intravascular inadvertida de grandes doses. É provável que este efeito da bupivacaína seja devido a vários fatores: lidocaína e bupivacaína bloqueiam os canais de sódio cardíacos rapidamente durante a sístole, entretanto, a bupivacaína dissocia-se muito mais lentamente que a lidocaína durante a diástole, de forma que uma fração significativa de canais de sódio permanece bloqueada no final da diástole com bupivacaína 8 . Portanto, o bloqueio com bupivacaína é cumulativo e substancialmente maior do que seria previsível por sua potência anestésica local.A bupivacaína, por possuir estereocentro, possui dois is...
