The endogenous estradiol derivative 2-Methoxyestradiol (2-ME) has shown good and wide anticancer activity but suffers from poor oral bioavailability and extensive metabolic conjugation. However, its sulfamoylated derivative, 2-methoxyestradiol-3,17-O,O-bis-sulfamate (STX140), has superior potential as a therapeutic agent, acts by disrupting microtubule polymerization, leading to cell cycle arrest and apoptosis in cancer cells and possesses much better pharmaceutical properties. This study investigated the antiproliferative and anti-invasive activities of STX140 in both SKMEL-28 naïve melanoma (SKMEL28-P) cells and resistant melanoma cells (SKMEL-28R). STX140 inhibited cell proliferation in the nanomolar range while having a less pronounced effect on human melanocytes. Additionally, STX140 induced cell cycle arrest in the G2/M phase and sub-G1, reduced migration, and clonogenic potential in monolayer models, and inhibited invasion in a 3D human skin model with melanoma cells. Furthermore, STX140 induced senescence features in melanoma and activated the senescence machinery by upregulating the expression of senescence genes and proteins related to senescence signaling. These findings suggest that STX140 may hold potential as a therapeutic agent for melanoma treatment.
AGRADECIMENTOSÀ Deus, meu Maior Mestre, por sua infinita graça em minha vida e por tornar possível esse projeto. Ao meu marido Rafael, por todo amor, incentivo, confiança e companheirismo incondicionais. Sem o seu apoio jamais teria conseguido! A minha família, pelo amor, auxílio e comunhão constantes. Mãe, obrigada por sempre acreditar em mim! À Profa. Silvya Stuchi, minha orientadora. Muito obrigada por me aceitar como aluna e me dar o privilégio de trabalhar no seu laboratório. Sua liderança, competência, experiência e dedicação me inspiram e foram essenciais para a conclusão desse projeto. À Profa. Silvia Berlanga por compartilhar com os alunos seu conhecimento e sabedoria. Ao Prof. Agostinho Machado Neto e sua aluna Keli Lima pela colaboração nos ensaios de PCR. À Dra. Larissa Carvalho pela colaboração e auxílio na bancada. Obrigada por me ensinar tanto! Aos técnicos de laboratório do departamento Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas, Edson, Renatinha pelo auxílio nos ensaios de citometria de fluxo, Walter pelo auxílio com o ensaio Clonogênico e principalmente à técnica do nosso laboratório Silvinha por todo o ensinamento em cultura de células e estar sempre de prontidão para me ajudar! Aos meus companheiros de laboratório JuliaR, JuliaB, Claudinha, Érica, Larissa C., Denisse, Manoel, Rodrigo, Isabela e Renaira, muito obrigada a todos por me receberem tão bem, pelos momentos de descontração, parcerias e auxílio na bancada. Agradeço especialmente à Isabela por toda ajuda de sempre e Renaira pelo auxílio com os experimentos de Senescência e ELISA. Ao Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas, pela prontidão e simpatia dos funcionários. À Faculdade de Ciências Farmacêuticas, pelas aulas e espaço físico. A todos que contribuíram de alguma forma para a realização deste trabalho. Às agências de Fomento: CNPq (Processos: 309440/2021-1/ 304339/2017-2/ 408769/2018-1) e Fapesp (Projeto Temático 2017/04926-6) que contribuíram para a realização do projeto com financiamento ao nosso laboratório.
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