A Missense Mutation (R565W) in Cirhin (FLJ14728) in North American Indian Childhood Cirrhosis

Abstract

North American Indian childhood cirrhosis (CIRH1A, or NAIC), a severe autosomal recessive intrahepatic cholestasis described in Ojibway-Cree children from northwestern Quebec, is one of several familial cholestases with unknown molecular etiology. It typically presents with transient neonatal jaundice, in a child who is otherwise healthy, and progresses to biliary cirrhosis and portal hypertension. Clinical and physiological investigations have not revealed the underlying cause of the disease. Currently, liver transplantation is the only effective therapy for patients with advanced disease. We previously identified the NAIC locus by homozygosity mapping to chromosome 16q22. Here we report that an exon 15 mutation in gene FLJ14728 (alias Cirhin) causes NAIC: c.1741C-->T in GenBank cDNA sequence NM_032830, found in all NAIC chromosomes, changes the conserved arginine 565 codon to a tryptophan, altering the predicted secondary structure of the protein. Cirhin is preferentially expressed in embryonic liver, is predicted to localize to mitochondria, and contains WD repeats, which are structural motifs frequently associated with molecular scaffolds.

The DEAD-box RNA helicase-like Utp25 is an SSU processome component

“…More germane to this study, a related phenotype is seen in another SSU processome protein, Utp4, the human homolog of which is called Cirhin. Mutations in the C-terminal region of Cirhin cause liver failure in children (Chagnon et al 2002). Thus, mutations in Cirhin and in Utp25/def both result in digestive organ failure.…”

Ribosome Biogenesis in the YeastSaccharomyces cerevisiae

“…North American Indian childhood cirrhosis is caused by an R565W mutation in hUTP4/Cirhin (Chagnon et al 2002). When an analogous mutation was made in the yeast Utp4 protein, no effect was observed on growth or ribosome biogenesis (Freed et al 2010).…”

La cirrhose amérindienne infantile

“…Quoi qu'il en soit, nous pouvons espérer que la poursuite de la collaboration entre les familles des patients, les cliniciens et les chercheurs, qui a mené à la détection du gène et à la mise au point d'un test de dépistage, pourra conduire à la découverte d'un traitement pour cette maladie qui affecte les autochtones du Nord-Ouest québécois. Nous rappelons ici les étapes de nos travaux sur la cirrhose amérindienne infantile, maladie héréditaire qui n'a été décrite qu'au Québec [1][2][3][4][5][6].…”

“…On peut prédire que cette mutation change la structure secondaire de la protéine. Nous avons mis au point un test de dépistage de la mutation R565W par RFLP, désormais disponible dans notre hôpital pour les familles dont les membres risquent d'être porteurs de la mutation ( Figure 2B) [6].…”

“…L'hybridation in situ chez l'embryon de souris de 11,5 jours révèle une expression intense du gène qui est prédominante dans le foie. L'expression diminue par la suite suggérant que la maladie puisse provenir d'une perturbation prénatale [6] . Chez le poisson zèbre, 53 % des AA de la protéine homologue de cirhin sont identiques à ceux de l'humain.…”