A molecular basis for cardiac arrhythmia: HERG mutations cause long QT syndrome

Abstract

To identify genes involved in cardiac arrhythmia, we investigated patients with long QT syndrome (LQT), an inherited disorder causing sudden death from a ventricular tachyarrythmia, torsade de pointes. We previously mapped LQT loci on chromosomes 11 (LQT1), 7 (LQT2), and 3 (LQT3). Here, linkage and physical mapping place LQT2 and a putative potassium channel gene, HERG, on chromosome 7q35-36. Single strand conformation polymorphism and DNA sequence analyses reveal HERG mutations in six LQT families, including two intragenic deletions, one splice-donor mutation, and three missense mutations. In one kindred, the mutation arose de novo. Northern blot analyses show that HERG is strongly expressed in the heart. These data indicate that HERG is LQT2 and suggest a likely cellular mechanism for torsade de pointes.

Inhibition of the current of heterologously expressed HERG potassium channels by flecainide and comparison with quinidine, propafenone and lignocaine

“…The`Human ether-a-go-go-related Gene' (HERG) is now widely accepted as encoding the a-subunit of channels carrying I Kr ; polymorphisms in HERG can impair channel function and thereby lead to chromosome-7-linked long QT syndrome (LQTS ± LQT2; Curran et al, 1995;Sanguinetti et al, 1996a). Moreover, when HERG was ®rst identi®ed as encoding an I Kr -like channel, it was suggested that it may also mediate the`acquired' (drug-induced) form of the syndrome (Sanguinetti et al, 1995).…”

Induction of high STAT1 expression in transgenic mice with LQTS and heart failure

“…The long QT syndrome (LQTS) is characterized by prolongation of the QT interval and T wave abnormalities on electrocardiograms (ECG) [1,2]. LQTS is associated with symptoms including syncope, seizures and sudden death caused by a specific ventricular arrhythmia, torsade de pointes [1,2].…”

“…LQTS is associated with symptoms including syncope, seizures and sudden death caused by a specific ventricular arrhythmia, torsade de pointes [1,2]. One of the major genes identified for LQTS is the SCN5A gene on chromosome 3p21-23 (LQT3), which accounts for 10-20% LQTS cases [2,3].…”

Arritmias: Introducción

“…Concretamente, en los ú ltimos 30 añ os se han producido los siguientes grandes avances, que ciertamente constituyen hitos en la medicina moderna y configuran la arritmología como una parte de la cardiología con personalidad bien definida que debe constituir una unidad propia dentro de los servicios de cardiología. Los cambios má s relevantes son los siguientes: a) la aparició n de las té cnicas de ablació n 1,2 , que han revolucionado el tratamiento de las taquiarritmias supraventriculares y ventriculares y ya han demostrado su eficacia en una arritmia tan prevalente como la fibrilació n auricular; b) la eficacia de los desfibriladores automá ticos implantables para evitar la muerte sú bita 3 ; c) la utilidad de los marcapasos de resincronizació n para tratar a un nú mero importante de pacientes con insuficiencia cardiaca 4 , y d) la identificació n de nuevas entidades arritmogé nicas de origen gené tico, las canalopatías, que explican la muerte sú bita inesperada, sobre todo en jó venes [5][6][7] .Como en ediciones previas de REVISTA ESPAÑ OLA DE CARDIOLOGÍA 8-10 , en esta nueva edició n de «Puesta al día» de 2012, hemos conseguido reunir a «primeras espadas» para cada una de las facetas de las arritmias, con la finalidad de poner a disposició n del cardió logo clínico, el residente de cardiología y el mé dico internista y de familia interesado en el tema las bases anató micas y electrofisioló gicas necesarias para conocer su mecanismo y aprender a diagnosticarlas y tratarlas con precisió n.El primer capítulo de esta serie de «Puesta al día» se centra en un aspecto organizativo y de gestió n: la estructuració n de una unidad de arritmias en el siglo XXI. Las unidades de arritmias son cada vez má s complejas, y sus integrantes deben ocuparse de las consultas específicas (primeras visitas y visitas sucesivas), la implantació n y el seguimiento de dispositivos (tanto in situ como a distancia) y las ablaciones (de cavidades derechas e izquierdas), ademá s de la dedicació n a aspectos docentes y de investigació n. El Dr. Kuck propone un modelo organizativo eficiente y moderno.…”

“…Concretamente, en los ú ltimos 30 añ os se han producido los siguientes grandes avances, que ciertamente constituyen hitos en la medicina moderna y configuran la arritmología como una parte de la cardiología con personalidad bien definida que debe constituir una unidad propia dentro de los servicios de cardiología. Los cambios má s relevantes son los siguientes: a) la aparició n de las té cnicas de ablació n 1,2 , que han revolucionado el tratamiento de las taquiarritmias supraventriculares y ventriculares y ya han demostrado su eficacia en una arritmia tan prevalente como la fibrilació n auricular; b) la eficacia de los desfibriladores automá ticos implantables para evitar la muerte sú bita 3 ; c) la utilidad de los marcapasos de resincronizació n para tratar a un nú mero importante de pacientes con insuficiencia cardiaca 4 , y d) la identificació n de nuevas entidades arritmogé nicas de origen gené tico, las canalopatías, que explican la muerte sú bita inesperada, sobre todo en jó venes [5][6][7] .…”