A note on the fate of stibophen in the body

Goodwin, L. G.; Page, J. E.

doi:10.1042/bj0370482

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“…Até hoje, nem a estrutura desses compostos, nem seu mecanismo de ação foram completamente elucidados. Foi sugerido que o Sb(V) seria uma pró-droga, sendo reduzido no organismo hospedeiro a Sb(III) que seria a forma ativa e tóxica 5 . Recentemente, foi mostrado que os tióis podem estar envolvidos nesse processo de redução 6 .…”

Section: Introductionunclassified

Lipossomas: propriedades físico-químicas e farmacológicas, aplicações na quimioterapia à base de antimônio

Frézard¹,

Schettini²,

Rocha³

et al. 2005

Quím. Nova

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Recebido em 24/5/04; aceito em 14/9/04; publicado na web em 17/2/05 LIPOSOMES: PHYSICOCHEMICAL AND PHARMACOLOGICAL PROPERTIES, APPLICATIONS IN ANTIMONY-BASED CHEMOTHERAPY. The use of organoantimonial complexes in the therapeutic of leishmaniasis and schistosomiasis has been limited mainly by the need for daily parenteral administration, their adverse side-effects and the appearance of drug resistance. Liposome encapsulation has been so far the most effective means to improve the efficacy of pentavalent antimonials against visceral leishmaniasis. Pharmacologically-and pharmaceutically-acceptable liposomal compositions are still being investigated through manipulation of preparation method, lipid composition and vesicle size. Recently, the encapsulation of a trivalent antimonial within "stealth" liposomes was found to reduce its acute toxicity and effectively deliver this compound to the parasite in experimental schistosomiasis.Keywords: liposomes; antimony; chemotherapy. INTRODUÇÃONo início do século passado, Gaspar Vianna, pesquisador pioneiro em doença de Chagas e leishmaniose, relatou a eficácia do complexo de antimônio trivalente (Sb(III)), tártaro emético, no tratamento da leishmaniose muco-cutânea 1 . Da mesma forma, o tártaro emético foi o primeiro medicamento empregado com êxito no tratamento da esquistossomose 2,3 . Entretanto, o uso clínico deste composto foi interrompido, por causa de seus severos efeitos colaterais e da descoberta de novos fármacos menos tóxicos.A partir da década de 1940, complexos de antimônio pentavalente (Sb(V)) começaram a ser utilizados na terapêutica das leishmanioses 4 . Os principais antimoniais atualmente em uso são complexos de Sb(V) com o N-metil-glucamina (antimoniato de meglumina) e com o gluconato de sódio (estibogluconato de sódio). Até hoje, nem a estrutura desses compostos, nem seu mecanismo de ação foram completamente elucidados. Foi sugerido que o Sb(V) seria uma pró-droga, sendo reduzido no organismo hospedeiro a Sb(III) que seria a forma ativa e tóxica 5 . Recentemente, foi mostrado que os tióis podem estar envolvidos nesse processo de redução 6 . Embora os antimoniais pentavalentes continuem sendo os medicamentos de primeira escolha no tratamento de todas as formas de leishmanioses, o seu uso clínico apresenta várias limitações. Esses compostos devem ser administrados por via parenteral (injeção intravenosa ou intramuscular), diariamente, num período de 20-40 dias. Nesse contexto, efeitos colaterais são freqüentes Essencialmente duas estratégias diferentes estão atualmente disponíveis para o desenvolvimento de novos medicamentos. Uma estratégia envolve o planejamento/síntese de novas substâncias ativas ou de fármacos já conhecidos com modificações químicas; a outra envolve a associação reversível de fármacos já em uso a um sistema transportador, visando direcionar o fármaco para a célula alvo e evitar os locais indesejáveis onde o fármaco exerce toxicidade. Esta última estratégia, além de prolongar a validade de proteção por patente no uso do fármaco, oferece um...

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Section: Introductionunclassified

Lipossomas: propriedades físico-químicas e farmacológicas, aplicações na quimioterapia à base de antimônio

Frézard¹,

Schettini²,

Rocha³

et al. 2005

Quím. Nova

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“…9 It was suggested that this reaction may contribute to the conversion of Sb V to Sb III , previously demonstrated in cell extracts, the vertebrate host and the parasite. 10 The reduction of Sb V by Cys was found to occur at 37°C at both pH 5 and pH 7, but was favored at acidic pH. 9 Other physiologically-relevant thiols were also evaluated: 9 glutathione, which is the main thiol in the cytosol of mammalian cells; 11 and the glutathione-spermine conjugate, trypanothione (T(SH) 2 ), which is the predominant thiol within the parasite.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Kinetics of antimony(V) reduction by L-cysteine: pharmacological implications and application to the determination of antimony in pentavalent antimonial drugs

Oliveira¹,

Schettini²,

Ferreira³

et al. 2006

J. Braz. Chem. Soc.

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Como o antimônio é a espécies ativa no medicamento leishmanicida, antimoniato de meglumina (AM), o conhecimento da concentração exata do metal é crítico para o seu uso experimental e clínico. Por outro lado, o papel da cisteína no metabolismo dos antimoniais deve ser esclarecido. No presente trabalho, a reação de redução do Sb V pela cisteína foi caracterizada cineticamente. As ordens de reação com relação ao Sb e à cisteína foram iguais a 1,0 e 3,3, respectivamente. A constante de velocidade da reação de redução foi dependente do pH. Essa reação foi usada para reduzir o Sb V no AM, para subseqüente determinação fotométrica do Sb III com o cromóforo vermelho de bromopirogalol. Eficiências de redução de 100% foram alcançadas em pH 3. Soluções apresentando concentrações de Sb baixas como 0,5 mmol L -1 foram dosadas com sucesso. O método foi também aplicado para a determinação de Sb em formulações lipossomais do AM.Since antimony is the active species in the antileishmanial drug meglumine antimoniate (MA), the knowledge of the exact metal concentration is critical for its experimental and clinical use. On the other hand, the involvement of thiols, such as cysteine (Cys), in the metabolism of this drug remains to be clarified. In the present work, the reduction reaction of Sb V by Cys was kinetically characterized. The reaction orders with respect to Sb and Cys were equal to 1.0 and 3.3, respectively. The rate constant for the reduction reaction was pH-dependent. This reaction was exploited to effectively reduce Sb V in MA, for the subsequent photometric determination of Sb III using the chromogen bromopyrogallol red. Reduction efficiencies of 100% were achieved at pH 3. Solutions with Sb concentration as low as 0.5 mmol L -1 were successfully assayed. The method was also applied to the determination of Sb in liposomal formulations of MA.

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A note on the fate of stibophen in the body

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Lipossomas: propriedades físico-químicas e farmacológicas, aplicações na quimioterapia à base de antimônio

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