Activation of the mTOR signaling pathway by L-leucine in 5q- syndrome and other RPS14-deficient erythroblasts

Yip, Bon Ham; Vuppusetty, Chaitanya; Attwood, Martin; Giagounidis, Aristoteles; Germing, Ulrich; Lamikanra, Abigail; Roberts, David J.; Maciejewski, Jaroslaw P.; Vandenberghe, Peter; Mecucci, Christina; Wainscoat, James S.; Pellagatti, Andrea; Boultwood, Jacqueline

doi:10.1038/leu.2013.20

Cited by 10 publications

(12 citation statements)

References 14 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…These conditions cause defective ribosome synthesis but lead to impairment, rather than activation, of mTORC1 signalling [(61,62) and our unpublished findings]. Consistent with this, treatment of Diamond Blackfan Anaemia patients with leucine, which promotes mTORC1 signalling (46), can ameliorate their symptoms [see also (63)].…”

Section: Discussionsupporting

confidence: 64%

Impairing the production of ribosomal RNA activates mammalian target of rapamycin complex 1 signalling and downstream translation factors

Iadevaia

Avérous

et al. 2014

Nucleic Acids Research

View full text Add to dashboard Cite

Ribosome biogenesis is a key process for maintaining protein synthetic capacity in dividing or growing cells, and requires coordinated production of ribosomal proteins and ribosomal RNA (rRNA), including the processing of the latter. Signalling through mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) activates all these processes. Here, we show that, in human cells, impaired rRNA processing, caused by expressing an interfering mutant of BOP1 or by knocking down components of the PeBoW complex elicits activation of mTORC1 signalling. This leads to enhanced phosphorylation of its substrates S6K1 and 4E-BP1, and stimulation of proteins involved in translation initiation and elongation. In particular, we observe both inactivation and downregulation of the eukaryotic elongation factor 2 kinase, which normally inhibits translation elongation. The latter effect involves decreased expression of the eEF2K mRNA. The mRNAs for ribosomal proteins, whose translation is positively regulated by mTORC1 signalling, also remain associated with ribosomes. Therefore, our data demonstrate that disrupting rRNA production activates mTORC1 signalling to enhance the efficiency of the translational machinery, likely to help compensate for impaired ribosome production.

show abstract

Section: Discussionsupporting

confidence: 64%

Impairing the production of ribosomal RNA activates mammalian target of rapamycin complex 1 signalling and downstream translation factors

Iadevaia

Avérous

et al. 2014

Nucleic Acids Research

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…Notably, the SRC family kinase (SFK) LYN appeared a highly confident functional interaction partner embedded in the signaling network ( Figure 2C). In addition, a direct functional relationship between the EBs CLU, S100A7 and 10 Thomas et al, 2014Yip et al, 2013Payne et al, 2012Jo et al, 2008Xiu et al, 2013 Zhou c-MYC, in the case of PCBD-1 mediated by HNF1A, was seen ( Figure 2C). These analyses together with in depth data mining indicated the involvement of DEK/CAN's EBs and thereby DEK/CAN itself in the activation of the following signaling pathways ( Figure 3A): AKT/mTOR (Jo et al, 2008;Payne et al, 2012;Thomas et al, 2014;Yip et al, 2013), SFK, ABL1 (Cao et al, 2008;Ting et al, 2015), and c-MYC (Deol et al, 2011;Fröjmark et al, 2010), all known to be involved in the pathogenesis of cancer, maintenance of cancer stem cell, and determination of therapy response and therefore referred to as cancer activated signaling pathways (CASPs).…”

Section: The Subtractive Interaction Proteomics Identifies Nine Exclumentioning

confidence: 87%

Subtractive Interaction Proteomics Reveal a Network of Signaling Pathways Activated by an Oncogenic Transcription Factor in Acute Myeloid Leukemia

Guillen

Wieske

Otto

et al. 2018

Preprint

View full text Add to dashboard Cite

Graphical Abstract 2 IDH3A CLU S100A7 PCBD-1 RAB1A RAB6A SerpinB3 M u t a n t 1 DEK/CAN RpS14 RpS19 M u t a n t 2 M u t a n t 3 M u ta n t 4 Subtractive proteomics DEK/CAN SFK MYC mTOR AKT ABL RPS14 RPS19 PCBD1 SerpB3 CLU RAB6A RAB1A S100A7 RAB5A RIN1 IDH3A STAT5 AKT mTOR SRC/SFK ABL c-MYC proliferation self renewal differentiation block apoptosis block therapy resistance DEK/CAN SummaryAcute myeloid leukemias (AML) are characterized by recurrent genomic alterations, often in transcriptional regulators, which form the basis on which current prognostication and therapeutic intervention is overlaid.In AML transformation can often be attributed to single chromosomal aberrations encoding oncogenes, such as t(15;17)-PML/RARα or t(6;9)-DEK/CAN but it is unclear how these aberrant transcription factors drive leukemic signaling and influence cellular responses to targeted therapies. Here we show that by using a novel "subtractive interaction proteomics" approach, the high risk AML-inducing oncogene t(6;9)-DEK/CAN directly activates signaling pathways that are driven by the ABL1, AKT/mTOR, and SRC family kinases. The interplay of these signaling pathways creates a network with nodes that are credible candidates for combinatorial therapeutic interventions. These results reveal specific interdependencies between nuclear oncogenes and cancer signaling pathways thus providing a foundation for the design of therapeutic strategies to better address the complexity of cancer signaling.

show abstract

“…Az 5q-MDS a betegség egy viszonylag gyakran előforduló formája, amelyet macrocytás anaemia, <1% blastarány, normális vagy emelkedett thrombocytaszám, hypolobulált magvú megakaryocyták, izolált 5q(del) genetikai eltérés jellemez [1]. A betegség genetikai hátterében több elváltozás áll: -A riboszómális RPS14 gén haploinszuff fi cienciát okozó mutációja, ami az mRNS transzláció gátlását és következményesen az erythropoesis károsodását okozza [1][2][3][4][5][6] [1,14].…”

Section: Bevezetésunclassified

“…Az L-leucin guanizil trifoszfatázokhoz kötődik, és azok aktiválása révén az mTOR szignálút aktivációjával fokozza a transzlációt, ami az anaemia mérséklődéséhez vezet [1,[3][4][5]. Ezt in vitro vizsgálatok [1,3,4,[15][16][17], állatkísérletes modellek [1,3,5,6,15,18,19] és szórványos klinikai esetbemutatások is alátámasztják Diamond-Blackfan-szindrómában [20] és az ezzel genetikailag ro kon 5q-MDS betegségben (riboszomapathiák) [21,22]. Az L-leucin elágazó láncú esszenciális aminosav, amelynek kiemelt jelentősége van az izomműködésben, emiatt testépítők gyakran használják táplálék-kiegészítőként.…”

Section: Bevezetésunclassified

“…A lenalidomid szedését -mellékhatások hiányában -a progresszió jelentkezéséig javasolják folytatni. Az L-leucin aminosav az mTOR szignálút aktivációja révén fokozza az mRNS transzlációját [1,[3][4][5][6][15][16][17], így elvileg kedvező hatású lehet mindkét -5q-MDS és Diamond-Blackfan -betegség esetében, csökkentheti az anaemia mértékét. A klinikai adatok azonban csak igen szórványosak.…”

Section: Megbeszélésunclassified

See 1 more Smart Citation

L-leucin és lenalidomid együttes adásának kedvező hatása 5q- myelodysplasiás szindrómában

Szerafin

Jakó

2020

Hematológia–Transzfuziológia

View full text Add to dashboard Cite

Absztrakt: Az 5q (del) genetikai eltéréssel bíró myelodysplasiás szindróma lenalidomid adásával hatékonyan kezelhető. Az L‑leucin az mTOR szignálút gátlásával fokozza a haploinszufficiens riboszómális gének transzlációját és így szintén kedvező hatású lehet. Szerzők két betegük kórlefolyását ismertetik, akiket a két szer együttes adásával kezeltek. Első betegükben lenalidomidkezelés a transzfúziós igényt megszüntette, de az anaemia továbbra is fennállt, a gyógyszer adása súlyos leukopeniát és thrombocytopeniát okozott. A terápia L-leucinnal történő kiegészítése után a beteg vérképe gyorsan normalizálódott, előbb a lenalidomid, majd az L-leucin is elhagyhatóvá vált, továbbiakban már az 5q (del) genetikai eltérés sem volt kimutatható, évek óta tartósan remisszióban van. Második betegükben az első szerként adott L‑leucin szintén megszüntette a transzfúziós igényt, de az anaemiát nem. A terápia lenalidomiddal történő kiegészítése után a beteg vérképe gyorsan normalizálódott. A lenalidomid és L‑leucin kombinációja – a két szer eltérő hatásmechanizmusa révén – egymás hatását fokozhatja és a terápiás eredményt tovább javíthatja. A kis esetszámú klinikai megfigyelések miatt még további vizsgálatok szükségesek.

show abstract

Activation of the mTOR signaling pathway by L-leucine in 5q- syndrome and other RPS14-deficient erythroblasts

Cited by 10 publications

References 14 publications

Impairing the production of ribosomal RNA activates mammalian target of rapamycin complex 1 signalling and downstream translation factors

Impairing the production of ribosomal RNA activates mammalian target of rapamycin complex 1 signalling and downstream translation factors

Subtractive Interaction Proteomics Reveal a Network of Signaling Pathways Activated by an Oncogenic Transcription Factor in Acute Myeloid Leukemia

L-leucin és lenalidomid együttes adásának kedvező hatása 5q- myelodysplasiás szindrómában

Contact Info

Product

Resources

About