Anémie de Diamond-Blackfan

Abstract

Biogenèse des ribosomes et érythropoïèse : un lien inattenduLa biogenèse des ribosomes est l'activité métabolique la plus consommatrice d'énergie dans une cellule qui prolifère. La synthèse des 4 ARN et des 79 protéines ribosomiques qui composent les deux sous-unités ribosomiques mobilise l'essentiel de l'activité transcriptionnelle, les ARN messagers (ARNm) codant les protéines ribosomiques comptant pour la moitié des ARNm cellulaires. Par ailleurs, la production des ribosomes est étroitement connectée à la régulation du cycle cellulaire [1]. Malgré son rôle clé, peu de pathologies ont été liées à la mutation de gènes impliqués dans ce processus. Récemment, plusieurs maladies génétiques rares et un syndrome hématologique acquis ont été associés à la mutation de gènes codant une protéine ribosomique ou l'un des 300 facteurs requis pour la maturation des pré-ribosomes (particules précurseurs des sous-unités ribosomiques) [2]. De manière surprenante, ces pathologies sont presque toutes caractérisées par une insuffisance médullaire (Tableau I). Cette relation inattendue entre la biogenèse des ribosomes, un processus ubiquitaire, et le fonctionnement du tissu hématopoïé-tique est particulière-ment bien caractérisée dans le cas de l'anémie de Diamond-Blackfan, la première maladie génétique associée à la mutation de gènes codant des protéines ribosomiques. L'anémie de Diamond-BlackfanL'anémie de Diamond-Blackfan ou ADB (DiamondBlackfan anemia) est une maladie rare (5 à 7 cas par million de naissances vivantes) qui résulte d'un déficit sévère de la prolifération et de la différencia-tion des précurseurs érythroïdes. La moelle osseuse présente un nombre très réduit d'érythroblastes (moins de 5 % des cellules nucléées), alors que les autres lignées hématopoïétiques se différencient normalement. L'anémie apparaît dans les semaines qui suivent la naissance et est associée chez 40 % des patients à > L'anémie de Diamond-Blackfan (ADB) est une érythroblastopénie (absence ou déficit sévère des érythroblastes dans la moelle osseuse) congénitale associée à des mutations hétéro-zygotes dans des gènes codant des protéines ribosomiques. Des études récentes indiquent que ces mutations ont pour effet premier d'affecter la synthèse des ribosomes. L'explication du lien physiopathologique inattendu entre ce processus ubiquitaire et une maladie affectant particulièrement l'érythropoïèse pourrait en partie se trouver dans la notion émergente de « stress ribosomique », une voie d'arrêt du cycle cellulaire activée en réponse à un défaut de production des ribosomes. L'ADB est devenue un paradigme pour étudier le nombre croissant des maladies liées à la mutation de gènes codant des protéines entrant en jeu dans la biogenèse des ribosomes. <

Mutation of kri1l causes definitive hematopoiesis failure via PERK-dependent excessive autophagy induction

“…The SSU processome is composed of pre-rRNA, small nucleolar RNAs and more than 70 different associated proteins. Dysfunction of ribosome biogenesis is associated with human diseases, including Diamond–Blackfan anemia (DBA), 5q minus (del (5q − )) syndrome, dyskeratosis congenita and Bowen-Conradi syndrome 12 , 13 , 14 . In addition to carrying genetic mutations affecting ribosome biogenesis, these human diseases share same clinical features, and are thus termed as “ribosomopathies” 13 .…”

Ercc2/Xpd deficiency results in failure of digestive organ growth in zebrafish with elevated nucleolar stress

“…Disruption of rRNA synthesis and subsequent nucleolar stress may lead to severe anemia in humans (Aguissa-Toure et al, 2009;Narla and Ebert, 2010) and zebrafish (Bielczyk-Maczynska et al, 2015;Danilova et al, 2008). Previous studies showed that mutations in ERCC2/XPD resulted in beta-thalassemia in patients with trichothiodystrophy (Tolmie et al, 1994;Viprakasit et al, 2001).…”

“…Consistent with this hypothesis, rRNA synthesis was disturbed in ercc2/xpd mutants. Severe anemia, e.g., Diamond-Blackfan anemia and Shwachman-Diamond syndrome (Aguissa-Toure et al, 2009;Narla and Ebert, 2010), is a typical feature of human ribosomopathies. Hematopoiesis in ercc2/xpd mutants was impaired, and most downstream hematopoietic lineages were dramatically reduced.…”

Diamond-Blackfan anemia, ribosome and erythropoiesis

“…For example, RPS24 deficiency leads to an impairment in the ETS (external transcribed spacer) of 18S rRNA (52), RPS10 and RPS26 deficiency to an accumulation of the 18S-E rRNA (45). Thus, different RP gene mutations either from the small or the large ribosome subunits lead to different rRNA defects but as a phenotypic result to the same erythroid precursor defect, in association or without congenital abnormalities (Figure 2) (53). …”