Antiprotozoische Struktur‐Aktivitäts‐Beziehungen von synthetischen Leucinostatin‐Derivaten und Aufklärung ihres Wirkprinzips

Abstract

Leucinostatin Ai st eine der potentesten antiprotozoischen Verbindungen, die jemals beschrieben wurden, aber bisher war wenig über die Struktur-Aktivitäts-Beziehung (SAR) bekannt. Trypanosoma brucei wurde als Protozoen-Modellorganismus verwendet, um synthetischm odifizierte Derivate zu testen. Dabei wurden die vereinfachten, aber gleichermaßen aktiven Verbindungen 2 (ZHAWOC6025) und 4 (ZHAWOC6027) identifiziert. Anschließend wurden Modifikationen in allen Teilen des Moleküls durchgeführt, um ein besseres SAR-Verständnis zu erlangen. Die antiprotozoische SAR stimmte mit der SAR in Phospholipid-Liposomen überein, wobei die Membranintegrität, das Durchlässigkeitsverhalten und die Dynamik untersucht wurden. Die antiprotozoale Wirkung der natürlichen und synthetischen Leucinostatine liegt in der Destabilisierung der inneren Mitochondrienmembran, wie durch Ultrastrukturanalyse,E lektronenmikroskopie und Mitochondrienfärbung gezeigt wurde. Eine subletale Langzeitexposition von T. brucei (200 Passagen) und ein siRNA-Screening von 12'000 Mutanten zeigten keine Anzeichen einer Resistenzentwicklung gegenüber den syntheti-schenDerivaten.