Aplicação do processo de cromatografia contínua (Varicol) na separação dos enantiômeros do mitotano utilizando a fase estacionária quiral tris-3,5 (dimetilfenilcarbamato) de amilose

Abstract

CAMPINAS 2012 viii AGRADECIMENTOS A Deus, pela oportunidade de acreditar nos meus sonhos. O meu orientador, Cesar Santana, por sempre me guiar, apoiar e incentivar. O meu co-orientador, Marco A. Cremasco, pela confiança. Aos meus pais, pelo apoio e amor, indispensáveis para esta conquista. A minha eterna companheira, Roberta Belaz, pela ajuda, pelo carinho e atenção. Aos meus amigos da Pousada do Sol pelas agradáveis conversas durante o momento de lazer. Aos amigos da UNICAMP, pela ajuda. A banca examinadora da tese que contribuíram na lapidação deste trabalho tão primoroso. Ao amigo Vinicius Veredas que sempre estava me incentivando e orientando. A CAPES pelo financiamento. ix RESUMO O o,p'-diclorodifenildicloroetano (mitotano) é o único agente quimioterápico utilizado no tratamento de carcinoma adrenocortical (CAC), um raro tipo de tumor que, na maioria dos casos, é maligno. O CAC tem sido diagnosticado em crianças e adultos, principalmente nas regiões Sul e Sudeste do Brasil, onde o seu índice de incidência é de 10 a 15 vezes maior que mundial. O mitotano é um fármaco quiral comercializado na sua forma racêmica. Estudos realizados in vivo e in vitro mostraram que os enantiômeros do mitotano apresentam perfis farmacocinéticos e farmacodinâmicos diferentes, motivando a obtenção dos enantiômeros puros para futuros estudos pré-clínicos. Neste trabalho, a separação dos enantiômeros do mitotano foi avaliada através da cromatografia em batelada convencional e também por um novo processo contínuo conhecido como Varicol®. O sistema contínuo utilizou seis colunas quirais preparadas com a fase estacionária tris(3,5-dimetilfenilcarbamato) de amilose (10 x 1,0 cm i.d.) e fase móvel 2-propanol/acetonitrila (75:25 v/v). Estudos preliminares com emprego de uma única coluna foram necessários para iniciar os experimentos com o Varicol® e esses foram divididos em três etapas: (i) experimentos em condições analíticas (determinação da porosidade total e do leito; determinação das grandezas termodinâmicas e das constantes de Henry); (ii) experimentos em condições semipreparativa (estudo de sobrecarga e isotermas de adsorção) e (iii) simulação das condições operacionais do Varicol® no programa Help®. As determinações da porosidade total e do leito foram de 0,680 e 0,428, respectivamente, valores estes condizentes com os encontrados na literatura. Os experimentos realizados para determinar as grandezas termodinâmicas (∆G 0 , ∆H 0 e ∆S 0 ) de adsorção na separação dos enantiômeros demonstraram boa estabilidade da coluna quiral em estudo e esta também apresentou boa eficiência de separação com valores do número de pratos médios de 1600, para vazões entre 1,0 e 2,5 mL/min e temperatura de 25 o C. O processo contínuo apresentou uma produtividade de processamento de 1,18 kg de enantiômero/kg de fase estacionária.dia (kkd) para o S-(-) e de 0,72 kkd para o R-(+)-mitotano, com um consumo de solvente de 160 L/kg enantiômero, enquanto que com o processo em batelada, a produtividade foi de 0,29 kkd para o S-(-) e de 0,28 kkd para o R-(+)-mitot...