Autophagy Is Essential for Mitochondrial Clearance in Mature T Lymphocytes

Abstract

Macroautophagy plays an important role in the regulation of cell survival, metabolism, and the lysosomal degradation of cytoplasmic material. In the immune system, autophagy contributes to the clearance of intracellular pathogens, MHCII cross-presentation of endogenous Ags, as well as cell survival. We and others have demonstrated that autophagy occurs in T lymphocytes and contributes to the regulation of their cellular function, including survival and proliferation. Here we show that the essential autophagy gene Atg7 is required in a cell-intrinsic manner for the survival of mature primary T lymphocytes. We also find that mitochondrial content is developmentally regulated in T but not in B cells, with exit from the thymus marking a transition from high mitochondrial content in thymocytes to lower mitochondrial content in mature T cells. Macroautophagy has been proposed to play an important role in the clearance of intracellular organelles, and autophagy-deficient mature T cells fail to reduce their mitochondrial content in vivo. Consistent with alterations in mitochondrial content, autophagy-deficient T cells have increased reactive oxygen species production as well as an imbalance in pro- and antiapoptotic protein expression. With much recent interest in the possibility of autophagy-dependent developmentally programmed clearance of organelles in lens epithelial cells and erythrocytes, our data demonstrate that autophagy may have a physiologically significant role in the clearance of superfluous mitochondria in T lymphocytes as part of normal T cell homeostasis.

Autophagy regulates T lymphocyte proliferation through selective degradation of the cell-cycle inhibitor CDKN1B/p27Kip1

“…15 Both ATG7 and ATG3 are required for autophagy in T cells. [16][17][18] Previous studies from other groups and our lab indicated that autophagy-deficient conventional T and invariant NKT lymphocytes fail to proliferate efficiently, 12,[18][19][20][21] but the mechanism of the proliferation defect is not clear.…”

Autophagy: for better or for worse

“…Cellular differentiation often requires extensive morphological changes and intracellular remodeling. Maturation of erythrocytes and T-lymphocytes, for example, requires a reduction in mitochondrial content, which is made possible by autophagy [77,78]. Lack of key autophagy components (e.g., ULK1 or Atg7) results in mitochondrial accumulation and, in the case of Atg7, severely alters blood cell counts [75,77,78].…”

L’autophagie et l’homéostasie des lymphocytes T et B

“…Plusieurs éléments justifient le rôle de l'autophagie dans l'activation des LT. Tout d'abord, elle permet à la cellule de répondre à la demande d'énergie qui résulte de la stimulation du TCR [24]. En réduisant le nombre de mitochondries non fonctionnelles, elle prévient de plus l'accumulation de ROS qui favorise l'apoptose [11,12]. L'autophagie régule également le stress du réticulum endoplasmique (RE) en intervenant dans la dégradation sélective de ses membranes [22,23].…”

“…L'autophagie sélectionne les cargos à dégrader. On peut donc penser qu'en absence d'autophagie les défauts de prolifération et de survie observés en réponse à une stimulation du TCR, sont en partie dus à l'expansion du réticu-lum endoplasmique (RE) [22,23] et de la masse mitochondriale [11,12]. L'autophagie permet également de soutenir la demande métabolique en générant des acides aminés (AA) [24].…”

“…D'autres études se sont intéressées au rôle de l'autophagie des LT grâce à des modèles de délétion plus tardifs [11,12]. Ainsi, en utilisant le promoteur proximal du gène lck (lymphocyte-specific protein tyrosine kinase), exprimé tôt lors du développement thymique, ce qui permet d'invalider l'autophagie seulement à partir de ce stade, les auteurs ont observé une baisse de cellularité au niveau du thymus mais également en…”