Avancées dans la génétique de la glycémie à jeun

Abstract

Diabète de type 2 : une maladie génétique complexeLe diabète concerne actuellement 171 millions de personnes dans le monde, dont 90-95 % sont atteintes par sa forme la plus commune, le diabète de type 2 (DT2) [1]. Selon les prévisions de l'Organisation mondiale de la santé, ce chiffre risque de doubler dans les vingt prochaines années à cause de l'épidémie mondiale d'obé-sité dont les déterminants connus sont notamment l'inactivité physique et l'alimentation déséquilibrée qui caractérisent la vie moderne citadine [1]. Néanmoins, une partie importante de la variabilité interindividuelle observée pour le DT2 et ses maladies associées est régie par des facteurs génétiques. On estime l'héritabi-lité du DT2 supérieure à 30 % [2]. Environ 2 % des diabétiques de type 2 sont d'origine monogénique, c'est-à-dire causés par une anomalie d'une protéine unique, et la quasi-totalité des patients montre des troubles primitifs de la sécrétion insulinique entraînant un diabète précoce qui n'est pas nécessairement associé à l'obésité. Les progrès dans la recherche des déterminants génétiques du DT2 commun ont été bien plus lents, probablement du fait de sa nature hautement polygénique et multifactorielle. En effet, le risque de devenir diabétique est la résultante de l'exposition à des environnements « obé-sogènes » et « diabétogènes » agissant sur un fond génétique de vulnérabilité méta-bolique. Les gènes de prédisposition au DT2 ont des effets individuels modestes et donc difficiles à identifier. C'est une des raisons pour lesquelles les études de liaison ACADÉMIE DES SCIENCESGénomique et physiologie moléculaire des maladies métaboliques,

Analyse approfondie du lien entre le récepteur MT2 de la mélatonine et le diabète de type 2

“…Les RCPG sont également appelés « récepteurs à sept domaines transmembranaires », domaines qui sont reliés entre eux par des boucles intracellulaires (ICL1, ICL2 et ICL3) et extracellulaires (ECL1, ECL2 et ECL3) (Figure 1). Les mutations touchant les gènes codant ces récepteurs sont impliquées dans de très nombreuses maladies, notamment le diabète de type 2 (DT2) [3,4] (➜).…”

Implication des mutations du récepteur de la mélatonine MT2dans la survenue du diabète de type 2

“…Ces deux variants sont situés à proximité du gène MTNR1B qui code pour le récepteur MT 2 de la mélatonine. Ce récepteur fait partie de la superfamille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) 1 Le diabète de type 2 (DT2) est caractérisé par une anomalie de la régulation de la glycémie qui résulte de trois facteurs essentiels : perte de la phase précoce de la sécrétion d'insuline après un repas, résistance des tissus périphériques à l'insuline et hyperglucagonémie. Il touche 300 millions de personnes dans le monde, dont trois millions en France.…”

“…Cet article envisage de retracer le chemin de la découverte des premiers variants du gène MTNR1B, depuis l'établissement d'un lien fonctionnel entre certains variants et le risque de développer un DT2, jusqu'à quelques hypothèses tentant d'expliquer l'importance du dysfonctionnement du système mélatoninergique qui pourrait favoriser le développement du DT2. < des six dernières années, des études pangénomiques (GWAS, genome-wide association studies) ont permis d'établir une association entre des variants génétiques et le risque de développer un DT2 [1]. Ces études pratiquées sur de grandes cohortes de patients sont particulièrement intéressantes, car elles permettent d'identifier des gènes sans hypothèse préalable, ouvrant de nouvelles pistes pour la compréhension du DT2.…”

Variants génétiques associés au diabète de type 1 et contrôle de l’expression du récepteur de l’IL-2

“…Eco1 est une acétyl transférase dont la cible est Smc3. C'est l'acétylation de Smc3 qui permet d'établir la cohésion [4][5][6]. Eco1 et l'acétylation de Smc3 s'opposent à l'activité déstabilisatrice de Wapl et Pds5a sur les cohésines [4,7,8].…”

“…Cela explique en grande partie que la communauté scientifique reste divisée sur l'impact médical de ces découvertes. Pour beaucoup de géné-ticiens, la question clé est maintenant de savoir comment profiter de ces découver-tes fondamentales pour faire avancer la recherche médicale appliquée [5]. …”