Circular proteins — no end in sight

Trabi, Manuela; Craik, David J.

doi:10.1016/s0968-0004(02)02057-1

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“…23 A ciclização pode reduzir a flexibilidade de peptídeos e proteínas, o que confere a esses compostos uma maior afinidade na ligação com receptores, 24 e podem eliminar as extremidades N-e C-terminal que atuam como pontos de recocomo pontos de reconhecimento para o ataque de enzimas proteolíticas. 25,26 De fato, os fármacos desenvolvidos a partir de peptídeos lineares requerem em suas formulações, inibidores de proteases ou então modificações na composição de aminoácidos a fim de não serem reconhecidos por estas enzimas. 8 Tais características sustentam a hipótese de que a dimensão da degradação desses compostos é dependente do grau de flexibilidade inerente à sua estrutura.…”

Section: Peptídeos Em Plantas Superioresunclassified

“…25 Tais moléculas apresentam em sua cadeia polipeptídica 14-78 resíduos de aminoácidos e podem ser claramente distinguidos de acordo com sua estrutura tridimensional (Figura 7). Há pouco mais do que cinco anos, pequenas proteínas circulares foram reconhecidas nos vegetais devido à sua importância para o desenvolvimento de novos fármacos, principalmente devido as suas características físico-químicas e estruturais muito peculiares.…”

Section: Figura 6 Esquema De Uma Tripeptídeo Sintetase Hipotética Aunclassified

“…Ambos são constituídos por uma cadeia polipeptídica de 34 resíduos de aminoácidos e a estrutura cíclica contém tanto o CK (formado por três ligações dissulfeto com o mesmo padrão de conectividade dos ciclotídeos) quanto a ciclização "cabeça-cauda", caracterizando assim um grupo de peptídeos macrocíclicos CCK. 25 Entretanto, quando feito o alinhamento das seqüências primárias dos inibidores de tripsina de Cucurbitaceae com os ciclotídeos conhecidos, evidenciou-se pouca ou nenhuma similaridade além dos seis resíduos de cisteína altamente conservados para ambos. No entanto, 48-70% de identidade na sequência dos resíduos foram encontrados para outros inibidores de tripsina de Cucurbitaceae.…”

Section: Figura 7 Estrutura Tridimensional De Seis Mini-proteínas CIunclassified

“…No entanto, 48-70% de identidade na sequência dos resíduos foram encontrados para outros inibidores de tripsina de Cucurbitaceae. 25,35,36 Assim, a relação evolutiva entre essas suas classes distintas de peptídeos macrocíclicos ainda é obscura merecendo estudos adicionais de biossíntese.…”

Section: Figura 7 Estrutura Tridimensional De Seis Mini-proteínas CIunclassified

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Peptídeos cíclicos de biomassa vegetal: características, diversidade, biossíntese e atividades biológicas

Picchi¹,

Altei²,

Saito³

et al. 2009

Quím. Nova

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Recebido em 7/4/08; aceito em 23/9/08; publicado na web em 30/4/09 CYCLIC PEPTIDE FROM PLANT BIOMASS: CHEMICAL FEATURES AND DIVERSITY, BIOSYNTHESIS AND BIOLOGICAL ACTIVITIES. Natural peptides are outstanding as the most promising macromolecules in the search for new drugs, especially those of cyclic nature. The higher plants revealed a very peculiar composition of their cyclic peptides, which distinguish themselves by a "head-to-tail" cyclization. It is possible to define two groups of cyclic peptides from plant biomass. Those called in this review as Eucyclopeptides formed by 2-12 amino acid, and Cyclotides considered as circular polypeptides, composed of 29-37 amino acid that retain three disulfides bridges in an arrangement known as cyclic cystine knot. Searching for plant peptides should form into a subject for scientific research in the forefront of great importance for bioprospecting natural products macromolecular.Keywords: cyclic peptides; eucyclopeptides; cyclotides. INTRODUÇÃO"Para todos os alvos moleculares importantes no corpo humano existem compostos naturais em outras espécies e em mais de uma em especial". Com essa afirmação Tulp & Bohlin propõem um apropriado paradigma para a química de produtos naturais e para a farmacologia. 1 Esses autores reconhecem que a validade desta citação depende do conhecimento dos mecanismos e funções moleculares e da especificidade de cada receptor biológico, além da elucidação de todos os produtos naturais existentes. Embora a proposta possa parecer ousada, não encontrou muita resistência da comunidade científica. 2,3 Talvez o principal alicerce desse novo paradigma seja a similaridade genética entre as espécies. Nosso código genético armazena cerca de 30.000 genes, dos quais 289 foram relacionados à doenças humanas. Surpreendentemente, quase a metade desses genes (ligados à doenças) tem um correspondente em Arabidopsis thaliana (L.) Heynh. 4 Com as descobertas do código genético humano além de outros organismos e os últimos desenvolvimentos sobre o estudos "-oma" (genoma, transcriptoma, proteoma e metaboloma) e tudo que diz respeito às reações bioquímicas responsáveis pela complexidade celular, as substâncias proteicas tornaram-se objeto de pesquisa multidisciplinar envolvendo química e biologia, principalmente. Dessa forma, discute-se cada vez mais a aplicação das ferramentas da biologia molecular na química de produtos naturais, onde o escopo principal pode ser proteínas e peptídeos. 5 Acredita-se que na era pós-genômica a quimio-genômica será uma alternativa eficiente na busca de fármacos para o tratamento de doenças de origem gené-tica e também de medicamentos com ação direta em determinados receptores celulares.Nesse contexto, os peptídeos de origem natural destacam-se como macromoléculas promissoras na busca de novos fármacos, especialmente os de natureza cíclica. Nos últimos anos as descobertas de peptídeos bioativos cresceram de forma exponencial. Newmann et al. revelam que de um total de 868 de fármacos indicados para uso médico entre 1981-2001, apenas 91 ...

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Section: Peptídeos Em Plantas Superioresunclassified

Section: Figura 6 Esquema De Uma Tripeptídeo Sintetase Hipotética Aunclassified

Section: Figura 7 Estrutura Tridimensional De Seis Mini-proteínas CIunclassified

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Peptídeos cíclicos de biomassa vegetal: características, diversidade, biossíntese e atividades biológicas

Picchi¹,

Altei²,

Saito³

et al. 2009

Quím. Nova

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“…Cyclized proteins can be produced either in vitro or in vivo, as discussed in the following two sections. Statistical analysis of the structure database reveals that more than 30% of all known proteins might have termini in relatively close proximity, and hence the use of backbone cyclization to stabilize proteins has a good chance of success even in cases where the structure is not yet known [78].…”

Section: Stabilizing Proteins By Intein-mediated Backbone Cyclizationmentioning

confidence: 99%

Modern Methods for the Expression of Proteins in Isotopically Enriched Form

Patzelt

Goto

Iwaï

et al. 2002

BioNMR in Drug Research

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The introduction of stable isotopes into proteins has significantly reduced the time requirements for structure elucidation of biomolecules. Moreover, structural studies of proteins with molecular weights exceeding the 10 kDa limit are usually not possible without uniform isotope labeling because of severe resonance overlap and inefficient coherence transfer along the rather small 3 J 1 H-1 H couplings. Nowadays, efficient expression of recombinant proteins is a prerequisite for many techniques used in structural biology, but the requirement for isotope labeling in particular often precludes NMR (nuclear magnetic resonance) structure determination of proteins isolated from natural sources. Specifically, proteins that have been uniformly labeled with 15 N and/or 13 C are commonly required for NMR spectroscopy, especially for backbone chemical shift assignment procedures, which are greatly facilitated by the use of a series of rather sensitive multi-dimensional triple-resonance NMR experiments (see Chapt. 4) [1], in a process that can also be automated with good success [2]. Moreover, the random replacement of nonexchangeable protons by deuterons reduces 1 H-1 H dipolar interactions and scalar couplings, thereby reducing peak line widths considerably and allowing structure elucidation of proteins exceeding 30 kDa [3,4]. Random fractionally deuterated protein samples also permit the use of longer mixing times in NOESY (nuclear Overhauser effect spectroscopy) experiments, since spin-diffusion pathways are largely eliminated. In addition, transverse-relaxation optimized spectroscopy (TROSY [5], see also Chapt. 10), which has been used for molecules larger than 100 kDa [6], benefits dramatically from deuteration. This stems from the fact that the TROSY component that is narrowed by the DD-CSA compensation is broadened by dipolar interactions with nearby protons.Besides uniform labeling approaches, stable isotopes can also be introduced at specific sites in proteins in order to simplify the assignment process and to isolate spectral information from the region of interest. For example, biosynthetically-directed fractional 13 C labeling offers the possibility of making stereospecific assignments of all isopropyl methyl groups of Val and Leu residues [7]. In another approach often used for solid-state NMR termed residue-specific labeling, isotope labels are introduced at single sites in a protein, as described in another chapter of this volume (Chapt. 11). A related scheme, called amino acid-type labeling, is accomplished by expression in an amino acid-based medium

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Cyclotides

Dörnenburg

Craik

2010

Encyclopedia of Industrial Biotechnology

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The cyclotides are a recently discovered family of miniproteins that contain a head‐to‐tail cyclized backbone and a knotted arrangement of disulfide bonds. They are approximately 30 amino acids in size and are present in high abundance in plants from the Rubiaceae, Violaceae, and Cucurbitaceae families, with individual plants containing a suite of up to 100 cyclotides. They have a diverse range of bioactivities, including uterotonic, anti‐HIV, antitumor, and antimicrobial activities, although their natural function is believed to be in host defence against pests and pathogens. In addition to their natural activities, cyclotides have been proposed as a stable peptide template for applications in protein engineering and drug design. Their exceptional stability and resistance to thermal, chemical or enzymatic treatments can be attributed to the cyclic cystine knot structural motif that forms their compact molecular core. The backbone loops protruding from this core vary in their amino acid compositions and because of this tolerance to substitutions, cyclotides can be regarded as a natural combinatorial template. To date, most bioactivity studies on cyclotides have involved peptides extracted from plants. Cyclotides are amenable to chemical synthesis but this is expensive and so the development of bioprocesses for the production of cyclotides is an important objective for enabling their future industrial applications. This article gives a brief overview of the structures and properties of cyclotides and discusses new approaches to their production using bioprocesses on an industrial scale.

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Circular proteins — no end in sight

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Peptídeos cíclicos de biomassa vegetal: características, diversidade, biossíntese e atividades biológicas

Peptídeos cíclicos de biomassa vegetal: características, diversidade, biossíntese e atividades biológicas

Modern Methods for the Expression of Proteins in Isotopically Enriched Form

Cyclotides

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