Combining docking and molecular dynamic simulations in drug design

Abstract

A rational approach is needed to maximize the chances of finding new drugs, and to exploit the opportunities of potential new drug targets emerging from genomic and proteomic initiatives, and from the large libraries of small compounds now readily available through combinatorial chemistry. Despite a shaky early history, computer-aided drug design techniques can now be effective in reducing costs and speeding up drug discovery. This happy outcome results from development of more accurate and reliable algorithms, use of more thoughtfully planned strategies to apply them, and greatly increased computer power to allow studies with the necessary reliability to be performed. Our review focuses on applications and protocols, with the main emphasis on critical analysis of recent studies where docking calculations and molecular dynamics (MD) simulations were combined to dock small molecules into protein receptors. We highlight successes to demonstrate what is possible now, but also point out drawbacks and future directions. The review is structured to lead the reader from the simpler to more compute-intensive methods. Thus, while inexpensive and fast docking algorithms can be used to scan large compound libraries and reduce their size, more accurate but expensive MD simulations can be applied when a few selected ligand candidates remain. MD simulations can be used: during the preparation of the protein receptor before docking, to optimize its structure and account for protein flexibility; for the refinement of docked complexes, to include solvent effects and account for induced fit; to calculate binding free energies, to provide an accurate ranking of the potential ligands; and in the latest developments, during the docking process itself to find the binding site and correctly dock the ligand a priori.

Virtual Screening Strategies in Drug Design

“…A ideia geral é obter um conjunto de conformações do complexo ligante-receptor e classificá-las em ordem de prioridade com base em suas estabilidades energéticas. 10 70,71 Como resultado final, FRED retorna uma única molécula "docada" para cada uma das moléculas iniciais, adotando em seu algoritmo os conceitos sistemático e não-estocástico, 70,72 isto é, realiza a construção incremental no sítio receptor, porém adota como padrão o uso de estruturas com conformações inalteradas (fixas).…”

“…Em alguns casos, a conformação holo só permite bons resultados de simulação com moléculas da base de dados estruturalmente semelhantes ao ligante presente na estrutura resolvida do complexo ligante-receptor, perdendo qualidade em simulações com moléculas com características estruturais distintas e um padrão diferente de ligação. 10,23,85 A conformação apo pode ser inadequada para a acomodação do ligante, pois sítios ativos que apresentam mudanças conformacionais podem ter resíduos em posições que não traduziriam um estado adequado para interagir corretamente com o ligante estudado e, dessa forma, dificultar a obtenção de resultados confiáveis em procedimentos de docagem. As estruturas modeladas, por sua vez, dependendo de sua qualidade podem apresentar resíduos ou suas cadeias laterais em locais impróprios, fato que também dificulta a exatidão do procedimento.…”

“…As estruturas modeladas, por sua vez, dependendo de sua qualidade podem apresentar resíduos ou suas cadeias laterais em locais impróprios, fato que também dificulta a exatidão do procedimento. 10 É devido a estes fatores que a preparação do receptor proteico antes da realização das simulações de docagem é tão importante. Uma das alternativas é considerar a flexibilidade da estrutura do receptor e permitir mudanças conformacionais durante a simulação, pois os alvos-moleculares em sistemas biológicos estão em contínuo movimento.…”

“…Nos estágios iniciais, o foco principal concentra-se em identificar possíveis ligantes para um alvo biológico, enquanto que nos estágios finais a ideia é trabalhar apenas com ligantes que tenham propriedades físico-químicas, farmacodinâmicas e farmacocinéticas ideais para se tornarem fármacos e adentrar o mercado farmacêutico. [10][11][12] O grande número de alvos moleculares atrativos explorados atualmente no planejamento de fármacos requer o emprego de métodos rápidos e relativamente precisos capazes de identificar protótipos, também conhecidos como compostos de partida. Uma das principais técnicas utilizadas atualmente na busca e descoberta de compostos de partida é a triagem virtual.…”

Binding of Organic Cations to Gramicidin A Channel Studied with AutoDock and Molecular Dynamics Simulations

“…17,18 In this article, we use such a combined docking-MD approach to study binding of inorganic cations to the gramicidin A (gA) channel. Our main aim is to check the feasibility of such an approach, that is, to see whether the binding configurations predicted by docking methods are close enough to those determined from MD simulations, which would enable their fast prediction by MD.…”