Connexin‐mediated communication controls cell proliferation and is essential in retinal histogenesis

Abstract

Connexin (Cx) channels and hemichannels are involved in essential processes during nervous system development such as apoptosis, propagation of spontaneous activity and interkinetic nuclear movement. In the first part of this study, we extensively characterized Cx gene and protein expression during retinal histogenesis. We observed distinct spatio-temporal patterns among studied Cx and an overriding, ubiquitous presence of Cx45 in progenitor cells. The role of Cx-mediated communication was assessed by using broad-spectrum (carbenoxolone, CBX) and Cx36/Cx50 channel-specific (quinine) blockers. In vivo application of CBX, but not quinine, caused remarkable reduction in retinal thickness, suggesting changes in cell proliferation/apoptosis ratio. Indeed, we observed a decreased number of mitotic cells in CBX-injected retinas, with no significant changes in the expression of PCNA, a marker for cells in proliferative state. Taken together, our results pointed a pivotal role of Cx45 in the developing retina. Moreover, this study revealed that Cx-mediated communication is essential in retinal histogenesis, particularly in the control of cell proliferation.

Characterization of connexin36 gap junctions in the human outer retina

“…It has been shown that the human retina, similar to those of other mammalian species, expresses Cx36 both in the IPL and OPL (Söhl et al 2010), and the distribution of immunostained plaques resembled patterns found previously in the mouse, rabbit, rat and the monkey Mills et al 2001;Deans et al 2002;Kihara et al 2006Kihara et al , 2010O'Brien et al 2012;Kovács-Ö ller et al 2014). However, it has been difficult to obtain details on the GJ forming neurons of the human retina due to the postmortem decomposition of available tissue.…”

Caracterização de conexinas neuronais no desenvolvimento pós-natal do hipocampo de ratos.

“…Sendo assim, a comunicação neuronal, via JC, atua de forma importante em processos patológicos Higa et al 2012;Kinjo, Higa et al 2014) e fisiológicos, como consolidação de memória, sincronização neuronal e no desenvolvimento do sistema nervoso (Figura 7) (Deans et al, 2001, Hormuzdi et al, 2001, Montoro, Yuste, 2004, Kihara et al, 2010, Belousov, Fontes, 2013.…”

“…Muitos estudos indicam que a via de comunicação pelas JCs auxilia nos processos que governam o desenvolvimento apropriado do sistema nervoso. Durante o desenvolvimento embrionário, as JCs apresentam papel importante na proliferação, migração e diferenciação dos neurônios (Cheng et al, 2004, Elias et al, 2007, Cook, Becker, 2009, Kihara et al, 2010, Hartfield et al, 2011.…”

Possível relação entre acoplamento e ciclo celular na neurodegeneração da retina.

“…Finalmente, a Cx57 é, até o momento, a única Cx presente em um único tipo celular na retina: estudos com o gene repórter lacZ (Hombach et al, 2004) determinaram que a Cx57 é exclusivamente expressa por células horizontais, sendo sua quantidade e distribuição modulada por eventos sinápticos gerados a partir dos fotorreceptores (Kihara et al, 2008). A plasticidade da expressão de Cx, durante a histogênese da retina, sugere que exista uma especificidade espacial/temporal da comunicação por elas mediada (Becker et al, 2002), com papel destacado para as Cx43 (Pearson et al, 2004) e Cx45 (Kihara et al, 2006b(Kihara et al, , 2010. A expressão diferenciada de Cxs resulta em canais funcionalmente distintos que poderiam influenciar na difusão de moléculas sinalizadoras específicas (Lo, 1996).…”

“…De fato, existem trabalhos que corroboram com essa hipótese, tais como os estudos onde foram utilizados bloqueadores de JCs. A restrição da via de comunicação direta entre as células poderia influenciar a regulação da expressão da ciclina D1 e D3 em astrócitos (Tabernero et al, 2006) e até mesmo influenciar o desenvolvimento de regiões específicas do sistema nervoso, a histogênese, como a retina (Kihara et al, 2010). Moléculas permeáveis as JC, como o AMPc (Zhang et al, 2003a, b), o cálcio e o IP 3 (Feller, 2002;Wong, 1999) …”