Coordinated and Distinct Roles for IFN-αβ, IL-12, and IL-15 Regulation of NK Cell Responses to Viral Infection

Abstract

NK cell cytotoxicity, IFN-γ expression, proliferation, and accumulation are rapidly induced after murine CMV infections. Under these conditions, the responses were shown to be elicited in overlapping populations. Nevertheless, there were distinct signaling molecule requirements for induction of functions within the subsets. IL-12/STAT4 was critical for NK cell IFN-γ expression, whereas IFN-αβ/STAT1 were required for induction of cytotoxicity. The accumulation/survival of proliferating NK cells was STAT4-independent but required IFN-αβ/STAT1 induction of IL-15. Taken together, the results define the coordinated interactions between the cytokines IFN-αβ, IL-12, and IL-15 for activation of protective NK cell responses during viral infections, and emphasize these factors’ nonredundant functions under in vivo physiological conditions.

DAP12 Signaling Directly Augments Proproliferative Cytokine Stimulation of NK Cells during Viral Infections

“…The cytokines stimulating in vivo NK cell proliferation during infections are not well characterized, although there is evidence implicating the up-regulation of IL-15 by IFN-␣␤ in stimulating early, nonselective NK cell proliferation (19,22,25). However, efforts to directly delineate the contribution of IL-15 to viral-induced NK cell proliferation have been limited by the paucity of available reagents and the absence of NK cells in IL-15 Ϫ/Ϫ and IL-15R␣ Ϫ/Ϫ mice (26,27).…”

“…IL-15 is crucial for NK cell development, homeostasis, and survival, and has been implicated in stimulating NK cell proliferation during viral infections (19). Given the inherent difficulties in blocking IL-15 in vivo, we focused our investigations on the role of IL-15R␣ in viral-driven, selective NK cell proliferation.…”

Single-Stranded RNA Derived from HIV-1 Serves as a Potent Activator of NK Cells

“…Three of these critical modulators are the cytokines IL-12 (40), TNF-␣ (41, 42), and IFN-␣ (5, 41). Incubation of NK cells with IL-12, TNF-␣, and IFN-␣ has been shown to result in the activation and enhancement of the cytolytic potential of NK cells (43)(44)(45). To determine whether IL-12, TNF-␣, and/or IFN-␣ secretion by pDCs or monocytes in response to ssRNA40 stimulation through TLR7/8 mediated the activation of NK cells, we incubated purified NK cells with 3M002, ssRNA40/Dotap, ssRNA41/Dotap, Dotap alone, or medium alone in the presence or absence of IL-12, TNF-␣, and/or IFN-␣, and compared this with the NK cell activation in bulk PBMC.…”

Homéostasie des cellulesnatural killer

“…L'IL-15 est produite sous la forme d'un complexe avec IL-15R par les cellules présentatrices d'antigènes comme les cellules dendritiques et par certaines cellules stromales [16]. [17]. Ce dernier point a récemment été remis en question par l'observation, chez les souris déficientes pour l'IL-15 ou pour l'une des chaînes de son récepteur, d'une prolifération très importante des cellules NK Ly49H + résiduelles lors d'une infection par MCMV (murine cytomegalovirus), prolifération qui requiert l'IL-12 [18].…”

“…Ce dernier point a récemment été remis en question par l'observation, chez les souris déficientes pour l'IL-15 ou pour l'une des chaînes de son récepteur, d'une prolifération très importante des cellules NK Ly49H + résiduelles lors d'une infection par MCMV (murine cytomegalovirus), prolifération qui requiert l'IL-12 [18]. Cette voie dépendante de l'IL-12 est cependant négligeable en présence d'IL-15 : en effet, en l'absence de récepteur à l'IL-12, les cellules NK survivent et prolifèrent de façon tout à fait normale lors d'une infection [17]. Plusieurs articles ont montré que les cellules dendritiques sont également indispensables à la survie des cellules NK matures en périphérie via leur production d'IL-15 [19,20].…”