Cytocrome P450 and its interaction with drugs

Abstract

La famiglia del citocromo p450 rappresenta il principale sistema enzimatico dedicato alla sintesi e al catabolismo di ormoni e farmaci nell'organismo umano. Gli isoenzimi dei diversi citocromi p450 contribuiscono alla variabilità del rapporto tra la dose e la risposta clinica di un farmaco o di un ormone nei diversi soggetti (1). La vitamina D utilizza il citocromo p450 CYp27B1 per catalizzare la sintesi dell '1,25(OH) . L'espressione di CYp27B1 è inibita dall'1,25(OH) 2 D stesso che agisce causando la metilazione del promotore del gene CYP27B1. Viceversa, l'espressione di CYp27B1 è attivata dal pTH che agisce causando la perdita della metilazione del promotore del gene CYP27B1 (2). L'espressione di CYp27B1 viene anche inibita dal recettore cellulare del calcio (calcium-sensing receptor), sensibile ai livelli di calcio serico, e da FGF23. i livelli serici dell'1,25(OH) 2 D sono controllati anche attraverso CYp24A1, che è un altro membro della famiglia dei citocromi p450. È localizzato prevalentemente nei mitocondri renali dove inizia la degradazione sia del 25(OH)D che dell'1,25(OH) 2 D tramite l'idrossilazione del carbonio in posizione 24 dei due metaboliti (3). Lo studio dei citocromi p450 nei ratti uremici ha osservato un decremento dell'mRNA e della proteina di CYp27B1 senza una concomitante riduzione dell'espressione di CYp24A1. Nell'uremico sarebbe perciò inibita la sintesi dell'1,25(OH) 2 D senza compromissione della via di degradazione. 359il ruolo chiave di CYp24A1 nel metabolismo della vitamina D è dimostrato dal quadro clinico dei pazienti portatori di mutazioni inattivanti il gene CYP24A1 che è caratterizzato da ipercalcemia, ipoparatiroidismo, elevati livelli di 1,25(OH) 2 D serico e calcolosi renale (4). il caso clinico descritto in questo numero del GTND ci ricorda come l'attività di CYp24A1 possa essere accresciuta dalla carbamazepina che, inducendone l'espressione, ne attiva l'effetto catabolico sul 25(OH)D e sull'1,25(OH) 2 D. Gli attivatori di CYp24A1 sono gli antiepilettici, tra i quali oltre alla carbamazepina troviamo il fenobarbital, la dintoina e l'acido valproico, e la rifampicina. L'interazione di CYp24A1 con questi farmaci ed il conseguente deficit di vitamina D hanno una rilevanza clinica dimostrata dallo sviluppo di osteomalacia nei pazienti che fanno uso cronico dei farmaci antiepilettici (5). Numerosi farmaci sono noti per essere attivatori, inibitori o substrati dei diversi citocromi p450. La carbamazepina e la rifampicina attivano il citocromo CYp3A4, oltre a CYp24A1, mentre l'amiodarone, il diltiazem, il verapamil, il fluconazolo, gli altri antifungini azoici, i macrolidi (tranne azitromicina), l'omeprazolo e la ciclosporina sono inibitori di CYp3A4. Curiosamente tra gli inibitori del CYp3A4 troviamo anche il succo di pompelmo. La carbamazepina attiva anche CYp1A2 e CYp2C19; la rifampicina attiva anche CYp2C9; mentre l'amiodarone inibisce CYp2C9 e CYp2D6. Tra i farmaci di interesse nefrologico che utilizzano i citocromi p450 per il loro metabolismo troviamo il losartan, il meto...