Distinct Defects in Spine Formation or Pruning in Two Gene Duplication Mouse Models of Autism

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) encompasses a complex set of developmental neurological disorders, characterized by deficits in social communication and excessive repetitive behaviors. In recent years, ASD is increasingly being considered as a disease of the synapse. One main type of genetic aberration leading to ASD is gene duplication, and several mouse models have been generated mimicking these mutations. Here, we studied the effects of MECP2 duplication and human chromosome 15q11-13 duplication on synaptic development and neural circuit wiring in the mouse sensory cortices. We showed that mice carrying MECP2 duplication had specific defects in spine pruning, while the 15q11-13 duplication mouse model had impaired spine formation. Our results demonstrate that spine pathology varies significantly between autism models and that distinct aspects of neural circuit development may be targeted in different ASD mutations. Our results further underscore the importance of gene dosage in normal development and function of the brain.

Microglia roles in synaptic plasticity and myelination in homeostatic conditions and neurodevelopmental disorders

“…Interestingly, defective synaptic refinement and dysfunctional microglia are associated with ASD (Kim et al, 2017;Tang et al, 2014;Wang et al, 2017).…”

Perspectivas neurobiológicas para explicar el autismo: una revisión sistemática de literatura

“…Una línea de investigación fecunda dentro de esta perspectiva refiere al estudio de los métodos, por medio de los cuales los distintos investigadores logran realizar un análisis minucioso y certero de los procesos neuronales y genéticos del autismo. Es importante destacar aquí que, aunque las técnicas de neuroimagen del cerebro humano han identificado regiones y circuitos implicados en los trastornos, numerosos autores coinciden en optar por el estudio de modelos de patologías o síndromes en animales, más específicamente, de ratones (Xu, Miller y Pozzo-Miller, 2014;Lombardi, Baker y Zoghbi, 2015;Hulbert y Jiang, 2016;Sztainberg y Zoghbi, 2016;Fuccillo, 2016;Wang et al, 2017).…”

“…En otro artículo de aparición reciente, Wang et al (2017) proponen estudiar los efectos de la duplicación del gen MECP2 y la duplicación del cromosoma humano 15q11-13 sobre el desarrollo sináptico y el cableado del circuito neural en las cortezas sensoriales del ratón. Los autores tomaron como punto de partida dos cuestiones: por un lado, que los ratones que llevan la duplicación del gen MECP2 tenían defectos específicos en la poda de la columna vertebral; por otro lado, que la duplicación del 15q11-13 había deteriorado la formación de la columna vertebral de los ratones.…”

“…Los autores tomaron como punto de partida dos cuestiones: por un lado, que los ratones que llevan la duplicación del gen MECP2 tenían defectos específicos en la poda de la columna vertebral; por otro lado, que la duplicación del 15q11-13 había deteriorado la formación de la columna vertebral de los ratones. Sobre esos resultados infirieron que las deleciones maternas de esa región dan lugar al Síndrome de Angelman, las paternas, al Síndrome de Prader-Willi, mientras que su duplicación representa una de las VNC más frecuentemente reportadas en los TEA (Wang et al, 2017). En esta línea, pero con claros propósitos clínicos, Lombardi, Baker y Zoghbi (2015) focalizaron su estudio en los desórdenes producidos en el gen MECP2, subrayando que la reversibilidad de los fenotipos en el modelo de ratón con Síndrome de Rett (y con trastornos en MECP2) beneficia una potencial intervención terapéutica en pacientes humanos.…”

Recent Research Progress in Autism Spectrum Disorder

“…A number of mouse models of syndromic ASD display social impairment and repetitive behavior, the core features of ASD, although they vary widely in additional co-morbidities, and in alternations in excitatory and inhibitory synaptic transmission in various neuronal circuits. In investigating synaptic alterations in ASD mouse models, Wang et al [45] examined spine density changes in two relatively well-characterized mouse gene-duplication models of ASD, namely the MECP2 duplication and human chromosome 15q11-13 duplication models. They found that, in the mouse primary somatosensory cortex, 15q11-13 duplication mostly affects spine formation at 1 month of postnatal development, while MECP2 duplication interferes with spine pruning at 3 months, without significantly affecting spine formation.…”