Distribution, excretion and metabolic pathways of a single parenteral administration of kappa-opioid receptor agonist RU-1205

Abstract

Introduction: The purpose was to study the pharmacokinetic properties of RU-1205 with the previously identified kappa-agonistic and analgesic effects after parenteral administration. Materials and methods: Pharmacokinetic parameters of RU-1205 after intravenous and subcutaneous administration at doses of 10 mg/kg and 50 mg/kg, respectively, were investigated, using the method of high-performance liquid chromatography with measurement of the compound according to a pre-established calibration curve. The indices of the area under the pharmacokinetic curve, clearance, half-life, residence time of the drug molecule in the body, total (apparent) volume of distribution, as well as the indicator of absolute bioavailability for subcutaneous administration were calculated. Tissue distribution and excretion of RU-1205 were also studied. Evaluation of metabolism of RU-1205 was conducted in silico, using the PALLAS 3.00 software, with the use of specific tests with CYP 450 substrates and by studying the ability of RU-1205 to form conjugates with endogenous acids. Results and discussion: It was found that after a single intravenous administration, the investigated substance was determined in the blood for 12 h; the half-life was 8.49 hours. The absolute bioavailability after subcutaneous administration is 57.35%. RU-1205 is eliminated within 3–4 days. The main route of excretion is extrarenal. The biotransformation of the substance probably proceeds mainly with the formation of oxidized forms of the initial molecule according to the reactions of the first phase of metabolic transformation, so the chance to observe phase 2 of the metabolism could be very low. Conclusion: The test substance undergoes a long process of elimination, has the highest tropism to the elimination organs and undergoes active biotransformation processes in the body of animals.

Effects of a New Kappa Agonist (Fluorophenyl Derivative of Imidazo[1,2-<i>а</i>]benzimidazole) on the Rat Genome

“…группой веществ для создания опиоидных анальгетиков с оригинальным механизмом действия без риска развития респираторной депрессии и наркотической зависимости являются каппа-селективные агонисты [2]. В предыдущих исследованиях in vitro и in vivo было выявлено соединение РУ-1205 (фторфенилпроизводное имидазо[1,2-а]бензимидазола) с экспериментально установленным каппа-рецепторным механизмом анальгетической активности [3][4][5].…”

“…Животные случайным образом были разделены на 9 групп -2 группы отрицательного контроля, получавшие растворитель 0,9% раствор NaCl в объеме 100 мкл на 100 г массы животного отдельно для группы самок и самцов, 1 группа положительного контроля, получавшая модельный генотоксикант -мутаген прямого действия -метилметансульфонат в дозе 40 мг/кг внутрибрюшинно за 4 ч до эвтаназии, и 6 экспериментальных (по 3 группы самок и самцов), получавших РУ-1205 в различной дозировке. Ввиду отсутствия на момент исследования данных о наличии/отсутствии существенных межполовых различий в токсических эффектах исследуемого соединения эксперименты проводили на животных обоего пола, опираясь при этом на методические рекомендации 4 . В данном тесте использовалась схема c однократным подкожным введением водного раствора субстанции РУ-1205 в трех дозах, установленных в ранее проведенных исследованиях: 1 мг/кг (терапевтически эффективная доза), 10 мг/кг (промежуточная доза, превышающая терапевтическую в 10 раз) и 100 мг/кг (условно токсическая, превышающая терапевтическую дозу в 100 раз) [3][4][5].…”

“…Ввиду отсутствия на момент исследования данных о наличии/отсутствии существенных межполовых различий в токсических эффектах исследуемого соединения эксперименты проводили на животных обоего пола, опираясь при этом на методические рекомендации 4 . В данном тесте использовалась схема c однократным подкожным введением водного раствора субстанции РУ-1205 в трех дозах, установленных в ранее проведенных исследованиях: 1 мг/кг (терапевтически эффективная доза), 10 мг/кг (промежуточная доза, превышающая терапевтическую в 10 раз) и 100 мг/кг (условно токсическая, превышающая терапевтическую дозу в 100 раз) [3][4][5]. Введение раствора соединения проводили за 22 ч до эвтаназии животных, учитывая данные по фармакокинетике РУ-1205 и полагаясь на руководство OECD Test.…”

“…На основании данных о фармакодинамике, фармакокинетике РУ-1205 и методическим рекомендациям 6 [3][4][5] не носили достоверного характера по сравнению с состоянием генома клеток соответствующих органов/тканей у животных, получавших в эти же сроки физиологический раствор (отрицательный контроль).…”