Emerging treatment options for the management of Hodgkin's lymphoma: clinical utility of Nivolumab

Abstract

Classical Hodgkin’s lymphoma (cHL) is a B-cell malignancy comprised of pathologic Reed Sternberg cells with a surrounding immune-tolerant inflammatory milieu. RS cells evade immune recognition in part through programmed death ligand 1 (PD-L1) overexpression, which is genetically programmed through copy number alterations, polysomy, and amplification of the 9p24.1 locus encoding PD-L1. By engaging with PD-1+ T-cells, PD-L1 delivers a potent immune suppressive signal promoting immunologic escape of the tumor cell. Enhancing antitumor immune response by targeting PD-1 with the monoclonal antibody nivolumab has proved to be effective in multiple solid tumors, but the highest response rates to date have been reported in patients with cHL, with over 65% of treated patients achieving an objective clinical response. In this review, we will summarize the published evidence regarding the activity of nivolumab in cHL as well as its current place in therapy. We will review the pharmacology, mechanism of action, and side effects of nivolumab as well as the emerging data indicating possible increased risk of graft versus host disease in patients treated with PD-1 inhibitors either pre- or post-allogeneic stem cell transplant. Given the remarkable single-agent activity and safety profile of PD-1 inhibitors in heavily pretreated patients with cHL, the possibility of employing nivolumab in combination with other active agents and earlier in therapy is a promising area of active investigation, and we will briefly summarize current clinical trials.

A role for surgery in the treatment of relapsed Hodgkin lymphoma

“…Although this case series offers an insight into an additional potential treatment option in recurrent lymphoma, there are significant limitations. Additional medical therapy options are evolving rapidly, and it is likely that additional chemotherapy or immunotherapy options would now be available for the patients within this study . In current times, with well‐tolerated monoclonal antibodies and other immune checkpoint inhibitors, it is likely these patients would not have undergone aggressive surgical management.…”

Aspectos Farmacológicos Do Anticorpo Monoclonal (Nivolumab) Utilizando a via Pd-1 No Tratamento Antitumoral Do Linfoma De Hodgkin

“…Nas células RS há o gene 9p24 no cromossomo 9p que codifica PD-L1 e PD-L2 em um número muito maior do que em outros tipos células de linfoma (4-7). A partir disso, a neoplasia do tipo RS é a que possui uma clínica mais agressiva, considerando que suas células apresentam capacidade de evitar o sistema antitumoral, liberando citocinas imunossupressoras e impedindo que o linfócito T consiga matar a célula tumoral (4,6).…”

“…O Nivolumab ativa linfócitos T por meio da inibição de receptor PD-1 nessas células, bloqueando a interação deste com as proteínas PD-L1 e PD-L2 (9). O PD-1 é um receptor expresso em macrófagos ativados, células dendríticas, células B, célula NK e células T, principalmente ativadas, e trata-se de uma proteína que possui domínios intracelulares e extracelulares, além da porção transmembrana (6,7). A principal função do PD-1 é conter a ação dos linfócitos T nos tecidos periféricos quando há uma resposta inflamatória, evitando danos ao hospedeiro.…”

“…O primeiro estudo realizado com o Nivolumab em portadores de LH, contou com 23 pacien-tes com histórico de recidiva ou doença refratária (4,6). No estudo de fase I os pacientes receberam 3 mg/kg do Nivolumab a cada 15 dias, até que se obtivesse resposta clínica de progressão ou regressão da doença ou ainda toxicidade inaceitável.…”

“…No estudo de fase I os pacientes receberam 3 mg/kg do Nivolumab a cada 15 dias, até que se obtivesse resposta clínica de progressão ou regressão da doença ou ainda toxicidade inaceitável. Dez pacientes apresentaram respostas duráveis durante o tratamento, quatro tiveram progressão da doença, cinco interromperam o tratamento para serem submetidos ao transplante de células-tronco e somente um paciente interrompeu o tratamento por reações adversas relacionadas ao medicamento (6). O tratamento com Nivolumab proporciona resposta clínica eficiente se houver uma resposta imune prévia, como em pacientes LH reincidentes e refratários, uma vez que a via PD-1 não está envolvida na ativação direta das células efetoras (4,28).…”