Exome sequencing reveals HINT1 mutations as a cause of distal hereditary motor neuropathy

Abstract

Distal hereditary motor neuropathies (dHMNs) are a heterogenous group of genetic disorders with length-dependent degeneration of motor axons. Obtaining a genetic diagnosis in patients with dHMN remains challenging. We performed exome sequencing in a diagnostic setting in 12 patients with a clinical diagnosis of dHMN. Potential disease-causing variants in genes associated with dHMN and other forms of inherited neuropathies/motor neuron diseases were validated using Sequenom. The coverage in the genes studied was 495% with an average coverage of 450 times. In none of the patients a mutations was found in genes previously reported to be associated with dHMN. However, in 2/12 patients a recessive mutation in histidine triad nucleotide binding protein 1 (HINT1, recently discovered as a cause of axonal neuropathy with neuromyotonia) was identified. Our results demonstrate the diagnostic value of exome sequencing for patients with inherited neuropathies. The phenotypic spectrum of recessive mutations in HINT1 includes dHMN. HINT1 should be added to the list of genes to check for in dHMN.

Clinical and genetic characteristics of autosomal recessive axonal neuropathy with neuromyotonia in Russian patients

“…Оригинальные исследования III декадах жизни [6,7,10]. Слабость перонеальных мышц и появление степпажной походки обычно явля-ются первыми признаками неблагополучия.…”

Autosomal Recessive Peripheral Neuropathy With Neuromyotonia (Aran-Nm): Description of a Clinical Case Confirmed by a Mutation in the Hint1 Gene

“…Около 10% всех случаев ШМТ приходится на разнородную, с кли-нической и генетической точки зрения, подгруппу дис-тальных наследственных моторных нейропатий (от англ. distal hereditary motor neuropathy -dHMN или HMN), для которых характерны изолированное аксональ-ное повреждение двигательных волокон без чувстви-тельных нарушений, прогрессирующая дистальная мышечная слабость и атрофия, дегенеративные изме-нения нейронов передних рогов спинного мозга [7]. Клинические симптомы dHMN и ШМТ2 нередко пере-крываются и зависят от возраста пациента и стадии заболевания [8].…”

“…Молекулярно-генетические причины dHMN удается установить примерно в 20% случаев [8]. В этой ситуации интерес представляют описания мутаций в гене HINT1 на хромосоме 5q23, обусловлива-ющих развитие специфической формы dHMN/ШМТ2 -ШМТ с нейромиотонией, или аутосомно-рецессив-ной периферической нейропатии с нейромиотонией (ARAN-NM) [7,9,10].…”

“…В дальнейшем клиническая картина заболе-вания была дополнена за счет данных о новых случаях с поздним (после 28 лет) проявлением симптомов [7], асимметричным поражением нервов и мышц конечно-стей [28,29], исключительно моторной дистальной нейро-патией (dHMN) без нейромиотонии [7,30].…”

“…Характерными ЭМГ-изменениями при ARAN-NM при-нято считать признаки аксональной полинейропатии: либо моторно-сенсорной (у 66% пациентов [4,9]), либо чисто моторной (у 34% [7,9,30]). Скорости распростране-ния возбуждения практически не изменяются или незна-чительно снижаются, амплитуды проведения снижены.…”