Exploring the kinetic selectivity of drugs targeting the β₁‐adrenoceptor

Abstract

In this study, we report the β 1 ‐adrenoceptor binding kinetics of several clinically relevant β 1/2 ‐adrenoceptor (β 1/2 AR) agonists and antagonists. [ 3 H]‐DHA was used to label CHO‐β 1 AR for binding studies. The kinetics of ligand binding was assessed using a competition association binding method. Ligand physicochemical properties, including logD 7.4 and the immobilized artificial membrane partition coefficient ( K IAM ), were assessed using column‐based methods. Protein Data Bank (PDB) structures and hydrophobic and electrostatic surface maps were constructed in PyMOL. We demonstrate that the hydrophobic properties of a molecule directly affect its kinetic association rate ( k on ) and affinity for the β 1 AR. In contrast to our findings at the β 2 ‐adrenoceptor, K IAM , reflecting both hydrophobic and electrostatic interactions of the drug with the charged surface of biological membranes, was no better predictor than simple hydrophobicity measurements such as clogP or logD 7.4 , at predicting association rate. Bisoprolol proved kinetically selective for the β 1 AR subtype, dissociating 50 times slower and partly explaining its higher measured affinity for the β 1 AR. We speculate that the association of positively charged ligands at the β 1 AR is curtailed somewhat by its predominantly neutral/positive charged extracellular surface. Consequently, hydrophobic interactions in the ligand‐binding pocket dominate the kinetics of ligand binding. In comparison at the β 2 AR, a combination of hydrophobicity and negative charge attracts basic, positively charged ligands to the receptor's surface promoting the kinetics of ligand binding. Additionally, we reveal the potential role kinetics plays in the on‐target and off‐target pharmacology of clinically used β‐blockers.

Фармакотерапевтичне Порівняння Блокаторів Β-Адренорецепторів (Бісопрололу, Карведилолу, Небівололу): Фокус На Сучасні Дані Доказової Медицини

“…Одна з нещодавніх робіт у цій галузі наводить подібні дані та яскраво ілюструє високу спорідненість саме β 1 -АР, розташованих у серці (рис. 1) [15]. Згідно з даними, отриманими авторами, найвищу афінність до β 1 -АР має бісопролол: серед усіх препаратів він має найбільше значення β 1 AR log Kd та розташований у ділянці максимальної специфічності до серцевих β 1 -АР, тоді як карведилол розташований у зоні більш значної спорідненості з β 2 -АР.…”

“…Згідно з даними, отриманими авторами, найвищу афінність до β 1 -АР має бісопролол: серед усіх препаратів він має найбільше значення β 1 AR log Kd та розташований у ділянці максимальної специфічності до серцевих β 1 -АР, тоді як карведилол розташований у зоні більш значної спорідненості з β 2 -АР. Зауважимо, що в зазначеному дослідженні не вивчали відповідні характеристики небівололу [15].…”

“…Результати нещодавно опублікованого метааналізу свідчать, що тривале лікування бісопрололом не провокує погіршення стану пацієнтів з хронічною обструктивною хворобою легень. Проаналізувавши дані 24 РКД, дослідники встановили, що пероральний прийом тимололу (ВР 3,35; 95% ДІ 1,04-10,85), внутрішньовенне введення пропранололу (ВР 10,19; 95% ДІ 1,29-80,41) супроводжується вірогідним зростанням частоти нападів бронхіальної аст-Рисунок 1 Афінність та специфічність різноманітних препаратів до β 1 -АР [15] ми порівняно з плацебо, тоді як пероральний бісопролол майже не провокує появи зазначених нападів (ВР 0,46; 95% ДІ 0,02-11,65) [27]. Нині у Великобританії триває дослідження BICS, в якому пацієнтам із хронічним обструктивним захворюванням легень у закладах первинної та вторинної медичної допомоги призначають бісопролол; вчені поставили мету довести здатність бісопрололу знижувати частоту загострень цієї патології [28].…”

A universal cannabinoid CB1 and CB2 receptor TR-FRET kinetic ligand binding assay

“…In this regard there is significant potential to improve the pharmacological properties of compounds by optimising their residency times. The study of drug receptor-binding kinetics can ultimately lead to a more complete understanding of drug action, both in vitro and in vivo, helping to rationalise improvements in clinical performance, by relating them directly to measures of drug efficacy, rebinding, or off target toxicity based on improvements in kinetic selectivity (Fuchs, Breithaupt-Grögler et al 2000, Casarosa, Bouyssou et al 2009, Tresadern, Bartolome et al 2011, Fleck, Hoare et al 2012, Sykes, Dowling et al 2012, Sykes, Moore et al 2017, Sykes, Jimenez-Roses et al 2022. Thus it is important to implement these screens early on in drug discovery programs as this information becomes key to rational drug design (Guo, Heitman et al 2016).…”