Finding small molecule ligand for affinity purification of human coagulation factor VIII by means of the in silico molecular docking

Abstract

Аннотация. При отборе группы синтетических лигандов-кандидатов для очистки рекомбинантного фактора свёртывания крови VIII был использован метод докинга in silico. Созданные Кесслером и соавторами пептидомиметические лиганды L3 и L4, которые обратимо связывают молекулу фактора VIII, были использованы как образцовые лиганды сравнения. Предположительные сайты связывания этих лигандов были размещены на поверхности доменов C1 и/или С2 молекулы фактора VIII. В настоящей работе мы смоделировали взаимодействие лигандов L3 и L4 c предположенными теоретически поверхностями связывания, размещёнными на вершинных областях доменов C1 и C2 фактора VIII. Было обнаружено, что оба образцовых лиганда сравнения связываются с картироваными поверхностями связывания со значительными композитными индексами докинга. Эти поверхности были использованы для докинга библиотек двух поставщиков коммерчески доступных соединений in silico. Конечные композитные индексы докинга наилучших лигандов-кандидатов из обеих библиотек находятся в одном диапазоне, который соответствует образцовым лигандам. Фильтрация исходных библиотек по признаку наличия функциональных групп, за которые лиганды-кандидаты могут быть иммобилизованы на подложку для проверки афинности, специфичности и обратимости связывания, сильно сократило время расчётов при докинге, а добавка (во время подготовки фильтрованной библиотеки к докингу) линкерной группы, за которую лиганд-кандидат мог бы быть иммобилизован на подложку, увеличило химическую релевантность отобранных докингом наилучших лигандов-кандидатов. Группа из малого числа наилучших лигандов-кандидатов будет в дальнейшем проверена на афинность, специфичность и обратимость связывания с фактором VIII.Ключевые слова: докинг, лиганд, фактор VIII, биотехнология. ВВЕДЕНИЕДокинг in silico, или, другими словами, скрининг библиотек химических соединений, является широко распространённым методом поиска новых лекарственных средств [1][2][3]. В настоящей работе мы представляем пример использования обычных программных инструментов скрининга библиотек химических соединений для поиска 1