Formes sauvages et mutées de TDP-1/TDP-43 dans la SLA

Abstract

Implication du stress cellulaire et de TDP-43 dans la SLA La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénéra-tive caractérisée par la mort progressive et sélective des motoneurones dans le cerveau et la moelle épinière, ce qui provoque une paralysie fatale. Décrite pour la première fois en 1869 par le neurobiologiste français Jean-Martin Charcot, ses causes demeurent à ce jour encore mystérieuses. Le stress oxydatif, l'agrégation protéique, mais aussi le stress du réticulum endoplasmique (RE), sont aujourd'hui des mécanismes invoqués dans la SLA comme dans d'autres maladies neurodégénératives, telles que les maladies d'Alzheimer, de Parkinson, et la chorée de Huntington. L'étiologie de la SLA -90 % des cas sont sporadiques -est très complexe et ferait intervenir à la fois des facteurs environnementaux et génétiques [1]. Depuis la découverte de mutations de TDP-43 (TAR DNA binding protein 43) chez des patients atteints de SLA ou de démence frontotemporale, cette protéine a focalisé l'attention dans l'étude des maladies neurodégénératives. TDP-43 entre dans la composition de complexes cytoplasmiques ribonucléopro-téiques plus connus sous le nom de granules de stress. Les granules de stress se forment en situation de stress oxydatif, osmotique, ou de choc thermique. Ils sont le lieu de tri, de stockage, de dégradation ou de traduction des ARN pendant le stress puis pendant la récu-pération [2]. Ainsi, TDP-43 semblerait jouer un rôle dans la réponse au stress et plusieurs études ont tenté d'élucider son rôle dans la réponse à un stress aigu [3]. Toutefois, le rôle de cette protéine au cours du vieillissement et en réponse à des stress chroniques, par exemple en présence de protéines mal repliées, demeure à ce jour inconnu.TDP-1 régule la réponse au stress chez C. elegans via le récepteur DAF-2 Afin d'analyser plus précisément le rôle de TDP-43 dans le vieillissement et la neurodégénérescence, nous avons tiré parti de l'organisme modèle Caenorhabditis elegans. Chez C. elegans, la fonction de la protéine TDP-1, orthologue de TDP-43, est peu connue. Sa surexpression dans les neurones provoque des mouvements désunis, tandis que la délétion de ce gène n'a d'impact ni sur le mouvement, ni sur les synapses des motoneurones des vers [4]. Notre étude démontre que la délétion de tdp-1 augmente légèrement la longévité chez les vers, tandis que sa surexpression la réduit significativement. Nous avons ensuite testé la résistance de mutants de tdp-1 à plusieurs types de stress. Tdp-1 semble crucial pour la réponse aux stress oxydatif et osmotique, et son mode d'action passe par la voie insuline/IGF (insulin-like growth factor) (IIS) en conditions de stress oxydatif [5]. La voie IIS nous intéresse particulièrement car elle contrôle chez le ver la longévité et la réponse au stress. Cette voie est déclenchée par la phosphorylation du récepteur de l'insuline DAF-2/insulin IGF receptor qui, à son tour, induit la phosphorylation du facteur de transcription DAF-16/ FOXO3a. Les mutants daf-2 sont résis-tants aux stres...