FoxO1 integrates direct and indirect effects of insulin on hepatic glucose production and glucose utilization

Abstract

FoxO proteins are major targets of insulin action. To better define the role of FoxO1 in mediating insulin effects in the liver, we generated liver-specific insulin receptor knockout (LIRKO) and IR/FoxO1 double knockout (LIRFKO) mice. Here we show that LIRKO mice are severely insulin resistant based on glucose, insulin and C-peptide levels, and glucose and insulin tolerance tests, and genetic deletion of hepatic FoxO1 reverses these effects. 13C-glucose and insulin clamp studies indicate that regulation of both hepatic glucose production (HGP) and glucose utilization is impaired in LIRKO mice, and these defects are also restored in LIRFKO mice corresponding to changes in gene expression. We conclude that (1) inhibition of FoxO1 is critical for both direct (hepatic) and indirect effects of insulin on HGP and utilization, and (2) extrahepatic effects of insulin are sufficient to maintain normal whole-body and hepatic glucose metabolism when liver FoxO1 activity is disrupted.

FoxO1 antagonist suppresses autophagy and lipid droplet growth in adipocytes

“…20,21 Previous studies demonstrated that FoxO1 activation dysregulated mitochondrial function as well as glucose and lipid metabolism in the liver; thus, ablation of FoxO1 in the liver reverses the adverse changes of mitochondria and metabolism. [38][39][40][41][42] We and others found that FoxO1 also regulated adipogenesis, 3,43,44 a process which may promote adipose expansion via hyperplasia. 6,29,45 Moreover, aberrant adiposity may result from adipocyte or LD hypertrophy.…”

FoxO transcription factors are required for hepatic HDL cholesterol clearance

“…In hepatocytes, the forkhead transcription factors of the FoxO subfamily FoxO1, FoxO3, and FoxO4 (FoxOs) mediate a substantial portion of insulin-regulated gene transcription (1)(2)(3)(4)(5). During fasting, FoxOs are active, whereas insulin signaling suppresses FoxO activity via Akt-mediated phosphorylation and nuclear exclusion (6,7).…”

Mechanisms of transcriptional control of glucose metabolism in hepatocytes

“…Эти три белка наряду с большим количеством общих транскрипционных мишеней обладают специфическими транскрипционными мишенями, определяющими их уникальные функции. Так, FOXO1 играет ключевую роль в регуляции чувствительности к инсулину [17][18][19] (рис. 2).…”

“…Так, селективный нокаут в печени инсулино-вого рецептора [17] или киназ Akt 1 и Akt 2 [26] приво-дил к развитию гипергликемии и нарушению регуляции глюконеогенеза. Множественный нокаут в печени у этих животных по гену инсулинового рецептора или Akt 1 и Akt 2, а также по гену FOXO1 приводил к проявле-нию нормального фенотипа (животные были способны поддерживать нормальный уровень глюкозы в крови).…”

“…Недавно было продемонстрировано, что FOXO1 в печени регули-рует инсулиновую чувствительность не только гепатоци-тов, но и периферических тканей. Предположительно, селективный нокаут гена FOXO1 в печени может влиять на чувствительность к инсулину в периферических тка-нях за счет изменения продукции специфических пече-ночных факторов, обеспечивающих регуляцию действия инсулина на организм [17][18][19]. При этом изменение активности этих транскрипционных факторов в экспе-риментальных моделях успешно регулируется не только за счет нокаута целевых транскрипционных факторов, но и за счет механизмов их посттрансляционных моди-фикаций [28,42,53].…”