FXR Agonists as Therapeutic Agents for Non-alcoholic Fatty Liver Disease

Abstract

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the hepatic manifestation of the metabolic syndrome and a risk factor for both cardiovascular and hepatic related morbidity and mortality. The increasing prevalence of this disease requires novel therapeutic approaches to prevent disease progression. Farnesoid X receptors are bile acid receptors with roles in lipid, glucose, and energy homeostasis. Synthetic farnesoid X receptor (FXR) agonists have been developed to specifically target these receptors for therapeutic use in NAFLD patients. Here, we present a review of bile acid physiology and how agonism of FXR receptors has been examined in pre-clinical and clinical NAFLD. Early evidence suggests a potential role for synthetic FXR agonists in the management of NAFLD; however, additional studies are needed to clarify their effects on lipid and glucose parameters in humans.

Farnesoid X receptor (FXR) as a potential therapeutic target in nonalcoholic fatty liver disease and associated syndromes

“…Так, мыши с привнесенными генетическими дефектами FXR демон-стрируют сниженную по сравнению с мышами дикого типа чувствительность к инсулину [9], а также повышен-ные уровни холестерина и триглицеридов в сыворотке крови и тканях печени [10]. У человека уровень эндоген-ных лигандов FXR (желчных кислот) в плазме крови об-ратно коррелирует с чувствительностью к инсулину [11]; по некоторым данным, FXR-зависимый сигналинг при-водит к репрессии глюконеогенеза путем ингибирова-ния экспрессии ферментов, вовлеченных в этот процесс (фосфоенолпируват-карбоксикиназы, глюкозо-6-фосфа-тазы и фруктозо-1,6-бифосфатазы) [12].…”

“…Одним из методов изучения функций FXR является введение веществ-агонистов рецептора мышам с раз-личными патологиями углеводного и липидного обмена, например, мышам, склонным к полноте (ob/ob -линия мышей с гомозиготной инактивирующей мутацией в гене лептина) и диабету (db/db -линия мышей с гомозиготной инактивирующей мутацией в гене рецептора к лептину), но не мышам с генетическими дефектами FXR, что при-водит к снижению выраженности инсулинорезистентно-сти, уменьшению уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови и тканях печени, а также нормализации уровня глюкозы крови [12,13]. Последнее, по-видимому, обусловлено в том числе модуляцией экспрессии глю-козного транспортера 4 типа (GLUT4) [12].…”

“…Последнее, по-видимому, обусловлено в том числе модуляцией экспрессии глю-козного транспортера 4 типа (GLUT4) [12].…”

“…Агонисты FXR, такие как его естественные лиганды (холевая и хенодезоксихолевая кислоты), синтетически модифицированные желчные кислоты (6α-этилхеноде-зоксихолевая (обетихолевая) кислота, INT-747), а также синтетические нестероидные молекулы (GW4064 и WAY-362450) продемонстрировали эффективность при тера-пии НАЖБП и НАСГ в нескольких доклинических иссле-дованиях на лабораторных животных [12,16,17].…”

“…В различных мышиных моделях введение агонистов FXR животным с избыточным весом оказывало протек-тивное действие в отношении развития жирового ге-патоза и инсулинорезистентности [12,16,18]. Введение WAY-362450 мышам на богатой фруктозой диете также демонстрировало противостеатозный эффект, по-види-мому, за счет усиления барьерных функций эпителия тон-кого кишечника и снижения уровня перилипина 2 (ади-пофилина) в тканях печени [19].…”