Generation of pluripotent stem cells from patients with type 1 diabetes

Maehr, René; Chen, Shuibing; Snitow, Melinda; Ludwig, Thomas; Yagasaki, Lisa; Goland, Robin; Leibel, Rudolph L.; Melton, Douglas A.

doi:10.1073/pnas.0906894106

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“…However, NPE-iPSCs differentiated more efficiently into pancreatic beta-like insulinproducing cells than did NM-iPSCs and G4-2 ESCs. We developed an optimized stepwise differentiation protocol, based on several different direct differentiation methods [40,41], that led to the successful differentiation of NODiPSCs into insulin-producing cells. Interestingly, we found differences between the gene expression patterns of differentiated NM-iPSCs and those of NPE-iPSCs (Figs.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

“…Directed differentiation was conducted with slight modifications of previously described protocols [40,41]. ESCs and NOD-iPSCs were plated onto dishes coated with Matrigel (1:50; BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ) and incubated for 3 days with X-Vivo 10 (Cambrex, East Rutherford, NJ) supplemented with 0.1% bovine serum albumin (BSA) (Sigma) containing 50 ng/mL activin A (R&D Systems).…”

Section: Differentiation Of Nod-ipscs Into Pancreatic Beta-like Cellsmentioning

confidence: 99%

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Differentiation and Transplantation of Functional Pancreatic Beta Cells Generated from Induced Pluripotent Stem Cells Derived from a Type 1 Diabetes Mouse Model

Jeon

Lim

Kim

et al. 2012

Stem Cells and Development

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The nonobese diabetic (NOD) mouse is a classical animal model for autoimmune type 1 diabetes (T1D), closely mimicking features of human T1D. Thus, the NOD mouse presents an opportunity to test the effectiveness of induced pluripotent stem cells (iPSCs) as a therapeutic modality for T1D. Here, we demonstrate a proof of concept for cellular therapy using NOD mouse-derived iPSCs (NOD-iPSCs). We generated iPSCs from NOD mouse embryonic fibroblasts or NOD mouse pancreas-derived epithelial cells (NPEs), and applied directed differentiation protocols to differentiate the NOD-iPSCs toward functional pancreatic beta cells. Finally, we investigated whether the NPE-iPSC-derived insulin-producing cells could normalize hyperglycemia in transplanted diabetic mice. The NOD-iPSCs showed typical embryonic stem cell-like characteristics such as expression of markers for pluripotency, in vitro differentiation, teratoma formation, and generation of chimeric mice. We developed a method for stepwise differentiation of NOD-iPSCs into insulin-producing cells, and found that NPE-iPSCs differentiate more readily into insulin-producing cells. The differentiated NPE-iPSCs expressed diverse pancreatic beta cell markers and released insulin in response to glucose and KCl stimulation. Transplantation of the differentiated NPE-iPSCs into diabetic mice resulted in kidney engraftment. The engrafted cells responded to glucose by secreting insulin, thereby normalizing blood glucose levels. We propose that NODiPSCs will provide a useful tool for investigating genetic susceptibility to autoimmune diseases and generating a cellular interaction model of T1D, paving the way for the potential application of patient-derived iPSCs in autologous beta cell transplantation for treating diabetes.

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Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Section: Differentiation Of Nod-ipscs Into Pancreatic Beta-like Cellsmentioning

confidence: 99%

Differentiation and Transplantation of Functional Pancreatic Beta Cells Generated from Induced Pluripotent Stem Cells Derived from a Type 1 Diabetes Mouse Model

Jeon

Lim

Kim

et al. 2012

Stem Cells and Development

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“…Ces limitations, associées au risque carcinogénique, retardent l'initiation de protocoles de recherche clinique et pourraient constituer un frein à l'enrôlement de candidats volontaires à la transplantation. La valeur ajoutée des CSP induites réside dans la possibilité de produire des dérivés de cellules β autologues, ce qui a été démon-tré chez des patients souffrant de DT1 [26] ou de diabète monogé-nique (autrefois appelé « MODY » pour maturity onset diabetes of the young) [27,60] …”

Section: Cellules Souches Pluripotentesunclassified

La thérapie cellulaire du diabète

Lysy

2016

Med Sci (Paris)

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> La poss ibilité de remplacer des cellules β déficientes par de nouvelles cellules insulinosécrétantes chez le patient diabétique est démontrée par le succès de la transplantation d'îlots pancréatiques. Le manque de donneurs cadavériques a stimulé la recherche de sources alternatives de cellules β dont le palmarès est dominé par les cellules souches pluripotentes humaines pouvant acquérir des caractéristiques quasiment identiques à celles des cellules β et rétablir l'équilibre glycémique de souris diabétiques. Néanmoins, elles comportent un risque carcinogénique actuellement inévitable. Le pancréas adulte héberge des compartiments cellulaires aux capacités de transdifférenciation établies pouvant être exploitées pharmacologiquement in situ ou via des phases d'expansion en culture. Cette revue s'intéresse aux nouveaux développements concernant la thérapie cellulaire du diabète. < vie permettent de prévenir 60 % des DT2, il n'y a, à ce jour, aucune straté-gie de prévention du DT1 et les traitements actuels ne permettent pas d'atteindre les objectifs thérapeutiques tels que révélés par le dosage de l'hémoglobine glyquée (ou glycatée) (HbA1 C ) 2 [1]. Le DT1 est donc la cible des stratégies développées pour le remplacement des cellules β qui ont vu le jour en 1966 à Minneapolis avec la première greffe de pancréas humain combinée à une greffe de rein [2]. Après plus de 47 000 greffes d'organe (pancréas associé au rein ou pancréas seul), la technique a été nettement raffinée. Elle permet actuellement une survie des greffons d'environ 85 % à 1 an post-chirurgie [3], ce qui en fait une option thérapeutique pour des patients diabétiques en insuffisance rénale [4]. Cette technique n'est malgré tout pas généralisable étant donnés les degrés de morbidité et de mortalité associés au geste chirurgical (75 % de survie à 10 ans), la nécessité d'une immunosuppression à vie, et le manque de donneurs d'organe. Ces difficultés ont stimulé la recherche pour une thérapie cellulaire du diabète fondée sur des sources cellulaires variées comme les îlots pancréatiques 3 , les cellules souches pluripotentes ou les cellules somatiques adultes du pancréas. Transplantation des îlots pancréatiquesLa transplantation des îlots de Langerhans du pancréas humain s'est développée dans les années 1970, comme une alternative moins invasive à la greffe de pancréas entier. Cette technique a bénéficié de la 2 L'hémoglobine glyquée est une forme d'hémoglobine ayant subi une glycation, c'est-à-dire une addition non enzymatique de sucre sur la protéine. C'est un marqueur de la glycémie. 3 Les îlots pancréatiques, ou îlots de Langerhans sont formés de cellules endocrines capables de synthéti-ser l'insuline, le glucagon, la somatostatine et le polypeptide pancréatique.

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“…Il reste encore néanmoins à démontrer que la fonctionnalité de ces cellules spécialisées est optimale. Dans le cas des cellules β pancréatiques, le laboratoire de D. Melton a reprogrammé en cellules souches iPS des fibroblastes de la peau d'un patient diabétique [23]. L'introduction des séquences codantes des gènes Oct4, Sox2, et Klf4 dans ces fibroblastes a permis d'obtenir des cellules exprimant un grand nombre de marqueurs des cellules souches pluripotentes et dénommées DIPS (diabetic induced pluripotent stem cells).…”

Section: Les Cellules Souches Pluripotentes Induites (Ips)unclassified

Quelles cellules souches pour une réparation du pancréas endocrine ?

Duvillié

2013

Med Sci (Paris)

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> Les cellules souches représentent un outil de choix pour la médecine de demain. On leur reconnaît deux caractéristiques principales : leur capacité à se différencier en cellules spécialisées et leur aptitude à s'autorenouveler. Ces propriétés en font un matériel unique pour la régénération tissulaire. Dans le cas du pancréas, différents types de cellules souches ont été étudiés, dont les cellules souches embryonnaires, les cellules souches pluripotentes induites (iPS), et les cellules souches adultes. Dans chaque cas, plusieurs stratégies ont été utilisées pour définir leur identité et caractériser les signaux qui contrôlent leur prolifération et leur différenciation en cellules productrices d'insuline. Il s'agit maintenant de faire la part du mythe et de la réalité. < Dans le cas du diabète de type 1, les cellules β du pancréas sont détruites par une réaction auto-immune, aboutissant rapidement à une hyperglycémie sévère. Au cours des dix dernières années, une nouvelle approche thérapeutique a été proposée à des patients atteints de diabète de type 1 : la greffe d'îlots de Langerhans provenant de donneurs post-mortem (ce qui impliquait l'administration au receveur d'un traitement immunosuppresseur) [2]. Chez les premiers patients, durant la première année qui a suivi la greffe, la glycémie s'est normalisée, leur permettant d'éviter le recours à l'insuline. Toutefois, cinq années plus tard, seuls 10 % des patients greffés sont restés indépendants d'un apport d'insuline exogène [3]. Ces données encourageantes ont entraîné la mise en place d'importants programmes de greffes d'îlots dans le monde. Néanmoins, plusieurs limites subsistent, notamment la faible disponibilité d'îlots pour réaliser ces greffes (il faut deux à trois donneurs pour constituer un greffon). Ainsi, on estime que si cette technique pouvait être appliquée à grande échelle, moins de 1 % des patients pourraient en bénéficier. Il est donc nécessaire de découvrir des sources alternatives de cellules β.

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Generation of pluripotent stem cells from patients with type 1 diabetes

Cited by 529 publications

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Differentiation and Transplantation of Functional Pancreatic Beta Cells Generated from Induced Pluripotent Stem Cells Derived from a Type 1 Diabetes Mouse Model

Differentiation and Transplantation of Functional Pancreatic Beta Cells Generated from Induced Pluripotent Stem Cells Derived from a Type 1 Diabetes Mouse Model

La thérapie cellulaire du diabète

Quelles cellules souches pour une réparation du pancréas endocrine ?

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