Genetic Polymorphisms Associated with Hearing Threshold Shift in Subjects during First Encounter with Occupational Impulse Noise

Abstract

Noise-induced hearing loss (NIHL) is the most significant occupational health issue worldwide. We conducted a genome-wide association study to identify single-nucleotide polymorphisms (SNPs) associated with hearing threshold shift in young males undergoing their first encounter with occupational impulse noise. We report a significant association of SNP rs7598759 (p < 5 x 10-7; p = 0.01 after permutation and correction; Odds Ratio = 12.75) in the gene coding for nucleolin, a multifunctional phosphoprotein involved in the control of senescence and protection against apoptosis. Interestingly, nucleolin has been shown to mediate the anti-apoptotic effect of HSP70, a protein found to prevent ototoxicity and whose polymorphisms have been associated with susceptibility to NIHL. Increase in nucleolin expression has also been associated with the prevention of apoptosis in cells undergoing oxidative stress, a well-known metabolic sequela of noise exposure. To assess the potential role of nucleolin in hearing loss, we tested down-regulation of nucleolin in cochlear sensory cells HEI-OC1 under oxidative stress conditions and report increased sensitivity to cisplatin, a chemotherapeutic drug with ototoxic side effects. Additional SNPs were found with suggestive association (p < 5 x 10-4), of which 7 SNPs were located in genes previously reported to be related to NIHL and 43 of them were observed in 36 other genes previously not reported to be associated with NIHL. Taken together, our GWAS data and in vitro studies reported herein suggest that nucleolin is a potential candidate associated with NIHL in this population.

Influence of well-known risk factors for hearing loss in a longitudinal twin study

“…Today in 2017, over 3000 human GWAS have examined over 1800 diseases and traits, and thousands of SNP associations have been found. In our knowledge, GWAS in nonsyndromic hearing research was studied in the 1990´s, and after that dozens of studies have found over 100 SNPs associated with different hearing related traits, such as normal hearing [100], ARHL [101][102][103][104], NIHL [105,106] and cisplatin induced ototoxicity [107].…”

“…A population-based Polish study by Kowalski et al, (2014) investigated a genetic variation playing a role in determining individual susceptibility to the development of NIHL, especially, in young adults and in those exposed to impulse noise and they concluded a cautious interpretation that a genetic variant may modify the susceptibility to NIHL development in humans [197]. A GWAS data by Grondin et al, (2015), showed a significant difference between the groups with and without hearing loss. Hearing thresholds were obtained before and after noise exposure, the hearing impaired group had worse hearing thresholds after noise exposure, in contrast, subjects performed similar in their hearing test before and after noise exposure [106].…”

The genetic aspects of occupational hearing impairment

“…И только Y. Grondin и соавт. [21] использовали методику полногеномного ассоциативного поиска и обнаружили новые SNPs в гене нуклеолина (p<0,01), ассоциированные с тугоухостью, вызванной шумом. Популяционные исследования гена-кандидата преимущественно направлены на исследования SNPs в кодирующих участках гена, в то время как SNPs, возникающие в некодирующих областях генома, исследуются редко.…”

“…Популяционные исследования гена-кандидата преимущественно направлены на исследования SNPs в кодирующих участках гена, в то время как SNPs, возникающие в некодирующих областях генома, исследуются редко. Полиморфизмы регуляторных областей могут дисрегулировать экспрессию белковых изоформ, а полиморфизмы некодирующих областей -воздействовать на экспрессию мРНК [21][22][23]. Тем не менее исследования на некоторых популяциях позволили определить гены, ассоциированные с риском развития профессиональной нейросенсорной тугоухости, условно разделяемые на четыре группы (см.…”

“…Среди генов-кандидатов предрасположенности к индуцируемой шумом нейросенсорной тугоухости выделяют гены калиевых каналов KСNE1, KСNQ1, KCNQ4, KCNJ10, KСNQ3, KCNMB2 [21,39,40]; гены GJB1 [40], GJB2, GJB4 и GJB6 [7,[40][41][42][43], кодирующие белки семейства коннексинов, образующих щелевые контакты, через которые проходят низкомолекулярные соединения, передающие межклеточные сигналы; а также гены Cdh23 и PCDH15, кодирующие кадгерин 23 и протокадгерин 15, относящиеся к классу молекул клеточной адгезии, также участвующие в передаче сигналов за счет межклеточных контактов между сенсорными волосковыми клетками улитки [43]. Ассоциация между однонуклеотидными полиморфизмами гена Cdh23 и развитием тугоухости при воздействии производственного шума обнаружена в китайской популяции [44], в то время как для польской популяции эта ассоциация не найдена [45].…”