Heme-regulated eIF2alpha kinase (HRI) is required for translational regulation and survival of erythroid precursors in iron deficiency

Abstract

Although the physiological role of tissue‐specific translational control of gene expression in mammals has long been suspected on the basis of biochemical studies, direct evidence has been lacking. Here, we report on the targeted disruption of the gene encoding the heme‐regulated eIF2α kinase (HRI) in mice. We establish that HRI, which is expressed predominantly in erythroid cells, regulates the synthesis of both α‐ and β‐globins in red blood cell (RBC) precursors by inhibiting the general translation initiation factor eIF2. This inhibition occurs when the intracellular concentration of heme declines, thereby preventing the synthesis of globin peptides in excess of heme. In iron‐deficient HRI−/− mice, globins devoid of heme aggregated within the RBC and its precursors, resulting in a hyperchromic, normocytic anemia with decreased RBC counts, compensatory erythroid hyperplasia and accelerated apoptosis in bone marrow and spleen. Thus, HRI is a physiological regulator of gene expression and cell survival in the erythroid lineage.

Rôle de l’heme regulated inhibitor(HRI) dans la résistance à l’apoptose

“…Elle comporte deux domaines de liaison à l'hème, dont l'un est inclus dans son domaine kinase (Figure 2) [19][20][21]. Bien que le domaine kinase soit conservé dans les trois autres kinases mentionnées ci-dessus phosphorylant eIF2, seule l'activité de HRI est affectée par le niveau de l'hème ( Figure 3).…”

“…Ce processus provoque l'inhibition de la traduction des -et -globines, qui constituent les protéines majeures des globules rouges. L'équilibre entre les taux de globines et d'hème, important pour la formation d'hémo-globine, est ainsi assuré [20]. En l'absence de HRI, et si le taux d'hème est insuffisant, la traduction des -et -globines se poursuit aboutissant à l'accumulation de ces molécules.…”

“…En l'absence de HRI, et si le taux d'hème est insuffisant, la traduction des -et -globines se poursuit aboutissant à l'accumulation de ces molécules. Les globines en excès ont tendance à précipi-ter et à former des inclusions toxiques [20,23], provoquant la lyse des globules rouges et donc une anémie [22]. peuvent aussi interférer avec l'apoptose via la stabilisation d'ARNm codant pour des protéines intervenant dans la survie cellulaire, telles que les cytokines ou p21 [4,8].…”

“…eIF2 est phosphorylée sur la sérine 51 par une kinase, qui diffère selon le type de stress. Ces kinases sont au nombre de quatre [16,17] : la protéine kinase R (PKR) intervient lors d'infections virales, la kinase PERK (PKR-like endoplasmic reticulum kinase) lors d'un stress De plus, l'anémie causée par une déficience en fer pourrait être aggravée par la déplétion en HRI via une apoptose accrue des précurseurs érythrocytaires [20,22]. La perte de HRI a également des conséquences délétères dans d'autres modèles murins d'ané-mie, comme dans la protoporphyrie érythropoïétique, causée par une mutation d'une enzyme de la synthèse de l'hème.…”

“…La perte de HRI a également des conséquences délétères dans d'autres modèles murins d'ané-mie, comme dans la protoporphyrie érythropoïétique, causée par une mutation d'une enzyme de la synthèse de l'hème. Une perte d'expression de HRI accentue les symptômes, baisse de l'hémato-crite, toxicité hépatique des dépôts protéiques et photosensibilité [20,22]. Dans la -thalassémie -due à une mutation qui bloque l'expression du gène codant la -globine -l'anémie est causée par une accumulation anormale d'-globine.…”