Hepatocellular carcinoma in Txnip-deficient mice

Sheth, Sonal S.; Bodnar, Jackie; Ghazalpour, Anatole; Thipphavong, Christopher K.; Tsutsumi, Sadami; Tward, Aaron D.; Démant, Peter; Kodama, Tatsuhiko; Aburatani, Hiroyuki; Lusis, Aldons J.

doi:10.1038/sj.onc.1209394

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“…TXNIP is a novel tumor suppressor and its expression is dramatically reduced in various tumor tissues, including breast, lung, colon, gastrointestinal, and prostate cancers. The TXNIP null mouse shows a higher incidence of hepatocelluar carcinoma (7). In contrast, Itch is an amplification target detected in anaplastic thyroid carcinoma cells (37).…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

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The Ubiquitin Ligase Itch Regulates Apoptosis by Targeting Thioredoxin-interacting Protein for Ubiquitin-dependent Degradation

Zhang

Wang

Gao

et al. 2010

Journal of Biological Chemistry

102

113

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Thioredoxin interacting protein (TXNIP) was originally characterized as an endogenous inhibitor of thioredoxin, a key regulator in cellular redox homeostasis. TXNIP is also known to play important roles in tumor growth and metastasis, glucose and lipid metabolism. TXNIP expression is induced by various stress stimuli. However, it has been unclear how TXNIP is down-regulated. Here, we report that TXNIP undergoes proteasomal degradation in cells. We identify Itch as the E3 ubiquitin ligase for TXNIP. We demonstrate that Itch mediates polyubiquitination of TXNIP both in vitro and in vivo. Overexpression of Itch leads to TXNIP proteasomal degradation. Knockdown of Itch by small interfering RNA causes an accumulation of the steady-state level of TXNIP. We also show that the PPXY motifs of TXNIP and the WW domains of Itch mediate their interaction. Furthermore, the Itch-TXNIP interaction regulates intracellular reactive oxygen species levels and apoptosis. These findings establish a new mechanism for the negative regulation of TXNIP by Itch and shed new light on the regulation of cellular redox homeostasis.

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Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

“…Overexpression of TXNIP inhibits cell proliferation and promotes apoptosis. Point mutation or knock-out of the TXNIP gene in a mouse model is associated with a higher incidence of hepatocellular carcinoma (7). Furthermore, increased TXNIP expression inhibited melanoma metastasis and up-regulated KISS1, suggesting TXNIP is also a metastasis suppressor (5).…”

mentioning

confidence: 99%

The Ubiquitin Ligase Itch Regulates Apoptosis by Targeting Thioredoxin-interacting Protein for Ubiquitin-dependent Degradation

Zhang

Wang

Gao

et al. 2010

Journal of Biological Chemistry

102

113

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“…Certains GSM seraient-ils aussi des gènes suppresseurs de tumeurs ? En effet, 41 % des souris invalidées pour le gène VDUP1 développent des carcinomes hépatocellulaires par rapport aux souris sauvages qui n'en développent pas, suggérant que la perte de VDUP1 faciliterait la formation de la tumeur primitive [37]. Welch a montré que si le nombre de cellules de mélanome C8161.9 surexprimant ou non KISS1 atteignant le poumon était comparable après injection intraveineuse, seules les cellules n'exprimant pas KISS1 sont capables de former des métastases macroscopiques [20].…”

Section: A Carcinome In Situunclassified

NM23 et les genès Suppresseurs de métastases

2007

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Près de 90 % des décès des patients atteints de cancer sont dus aux métastases. Les mécanismes moléculaires précis impliqués dans la dissémination métastatique sont mal connus et leur compréhension devrait faire considérablement progresser la thérapie anti-cancé-reuse. L'existence de gènes contrôlant spécifiquement le potentiel métastatique a été rapportée pour la première fois avec la découverte du gène NM23 [1].> La dissémination métastatique est la cause majeure des décès dus au cancer. Les mécanis-mes capables de conférer à une cellule tumorale un pouvoir métastatique sont complexes et encore mal connus. Plusieurs hypothèses sont proposées dont l'existence de cellules à potentiel métastatique dès les premières étapes de la formation de la tumeur primitive. Ce potentiel serait dû à la dérégulation de gènes spécifiques capables de favoriser ou d'inhiber la dissémination métastatique. Ainsi, les GSM, « gènes suppresseurs de métastases », objets de cet article, sont définis par leur capacité à supprimer in vivo le développement des métastases sans affecter la croissance de la tumeur primitive. La plupart des GSM modulent les voies de signalisation mettant en jeu les protéines G et la voie des MAP-kinases. Chez l'homme, plusieurs études cliniques ont établi une corrélation inverse entre l'expression de ces gènes dans la tumeur primitive et la survie des patients. Les GSM modulent le potentiel métastatique d'une tumeur essentiellement via des mécanismes épigénétiques, ce qui suggère qu'une réactivation de leur expression endogène pourrait constituer une voie thérapeutique anti-métastatique prometteuse. Nous présen-terons dans cette synthèse les différents GSM connus actuellement, tout particulièrement NME (NM23), objet de nos recherches, ainsi que les voies de signalisation dans lesquelles ces gènes sont potentiellement impliqués. < Il s'agit de gènes suppresseurs de métastases, objets de cet article, mais il existe aussi des gènes dont les produits favorisent le processus métastatique, et qui pourraient intervenir de façon positive sur les mêmes voies. La formation d'une métastase (« métastatogenèse »), tumeur secondaire à distance de la tumeur primitive, nécessite que les cellules tumorales franchissent de nombreuses étapes (Figure 1) : (1) le détachement de la tumeur primitive ; (2) l'envahissement du stroma péritumoral (invasion) ; (3) l'entrée (intravasation) et la survie dans la circulation sanguine et/ou lymphatique ; (4) l'arrêt au niveau de l'endothélium d'un organe cible secondaire ; (5) l'extravasation dans le tissu environnant ; (6) la prolifé-ration locale au niveau du site secondaire ou colonisation métastatique conduisant à la formation des métastases cliniquement détectables appelées macrométastases. Cependant, la présence de cellules tumorales disséminées au niveau du site secondaire ne permet pas de prédire l'apparition de métastases. En effet, les cellules tumorales peuvent être présentes mais rester quiescentes (état de dormance tumorale). Ces cellules tumorales dormantes peuvent évoluer sous f...

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“…As recently reviewed, TXNIP has been implicated as a tumor suppressor in a number of different cancers including hepatocellular carcinoma, breast cancer, bladder cancer, gastric cancer, and leukemia (Zhou et al 2011). TXNIP null animals are prone to hepatocellular carcinoma late in life (Sheth et al 2006), but there are no published studies examining whether TXNIP loss can accelerate tumorigenesis driven by other oncogenes. Whether a single function of TXNIP or multiple functions mediate its growth-suppressive function is unknown.…”

Section: Does the Mondoa-txnip Circuit Contribute To Tumor Suppression?mentioning

confidence: 99%

“…Cite this article as Cold Spring Harb Perspect Med 2013;3:a014258 www.perspectivesinmedicine.org knockout mice are prone to develop hepatocellular carcinoma (HCC) spontaneously (Sheth et al 2006;Zhou et al 2011). This may reflect TXNIP's proapoptotic activity, its stabilization of the cell-cycle inhibitor p27Kip1 (CDK1B), its destabilization of hypoxia inducible factor 1a (HIF-1a), or its negative regulation of glucose utilization (Jeon et al 2005;Muoio 2007;Parikh et al 2007;Shin et al 2008;Stoltzman et al 2008Stoltzman et al , 2011.…”

Section: Max-and Mlx-centered Transcription Networkmentioning

confidence: 99%

Coordination of Nutrient Availability and Utilization by MAX- and MLX-Centered Transcription Networks

O’Shea

Ayer

2013

Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine

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Cell growth and division require the biosynthesis of macromolecule components and cofactors (e.g., nucleotides, lipids, amino acids, and nicotinamide adenine dinucleotide phosphate [NADPH]). Normally, macromolecular biosynthesis is under tight regulatory control, yet these anabolic pathways are often dysregulated in cancer. The resulting metabolic reprogramming of cancer cells is thought to support their high rates of growth and division. The mechanisms that underlie the metabolic changes in cancer are at least partially understood, providing a rationale for their targeting with known or novel therapeutics. This review is focused on how cells sense and respond transcriptionally to essential nutrients, including glucose and glutamine, and how MAX-and MLX-centered transcription networks contribute to metabolic homeostasis in normal and neoplastic cells.

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Hepatocellular carcinoma in Txnip-deficient mice

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The Ubiquitin Ligase Itch Regulates Apoptosis by Targeting Thioredoxin-interacting Protein for Ubiquitin-dependent Degradation

The Ubiquitin Ligase Itch Regulates Apoptosis by Targeting Thioredoxin-interacting Protein for Ubiquitin-dependent Degradation

NM23 et les genès Suppresseurs de métastases

Coordination of Nutrient Availability and Utilization by MAX- and MLX-Centered Transcription Networks

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