Human enteroviruses exhibit selective oncolytic activity in the model of human glioblastoma multiforme xenografts in immunodeficient mice

Abstract

Основным источником возникновения рецидивов мультиформной глиобластомы после хирургического вмешательства являются стволовые клетки, успевающие проникнуть глубоко в ткани мозга. В настоящее время актуален поиск новых подходов для борьбы с ними, в том числе с помощью онколитических вирусов. Целью работы было определение чувствительности к непатогенным энтеровирусам клеток мультиформной глиобластомы человека, поддерживаемых in vitro и в модели мышиных ксенотрансплантатов. Культуры опухолевых клеток глиобластом испытывали на чувствительность к полиовирусу 1 типа (штамм вакцины Сэбина), вирусу Коксаки A7 (штамм ЖЭВ8), Коксаки A9 (штамм ЖЭВ9) и Коксаки B5 (Штамм ЖЭВ12). Количественную оценку репродукции вирусов и их цитолитическую активность проводили заражением монослойных культур клеток глиобластомы. Эффективность уничтожения стволовых клеток глиобластомы определяли по способности клеточных культур глиобластом, обогащенных опухолевыми стволовыми клетками, формировать подкожные опухоли у иммунодефицитных мышей после обработки вирусами. По результатам исследования наиболее выраженная онколитическая и репликационная активность выявлена у вируса Коксаки A7 и полиовируса 1 типа при тестировании в модели культур клеток глиобластом, инфицированных вирусами in vitro, а также in vivo, в модели подкожных опухолевых ксенотрансплантатов на иммунодефицитных мышах. Полиовирус 1 типа и вирус Коксакси A7 предотвращали образование опухолей после того как нейросферные культуры клеток глиобластом преинкубировали с вирусами перед подкожным введением. Вирус Коксаки В5 вызывал лишь частичное сокращение числа опухолей, а Коксаки A9 не влиял на опухолеобразование. Таким образом, ряд штаммов непатогенных энтеровирусов способен уничтожать стволовые клетки глиобластом и представляется перспективным при разработке терапевтических средств для безрецидивного лечения глиобластом.Ключевые слова: мультиформная глиобластома, онколитический вирус, непатогенные энтеровирусы, персонифицированная медицина, рецидив опухоли, экспериментальная терапия рака HUMAN ENTEROVIRUSES EXHIBIT SELECTIVE ONCOLYTIC ACTIVITY IN THE MODEL OF HUMAN GLIOBLASTOMA MULTIFORME XENOGRAFTS IN IMMUNODEFICIENT MICEStem cells that penetrated deeply into the brain tissue are the main reason behind the relapses of glioblastoma multiforme after surgery.Finding new approaches to counter such relapses, including those that make use of oncolytic viruses, is a pressing issue. This study aimed to determine the sensitivity of cells of human glioblastoma multiforme to non-pathogenic enteroviruses, in vitro and in vivo (mice xenografts model). Glioblastoma tumor cells were exposed to type 1 poliovirus (Sabin vaccine strain), Coxsackie virus A7 (strain LEV8), Coxsackie virus A9 (strain LEV9) and Coxsackie virus B5 (strain LEV14). The virus reproduction intensity and cytolytic activity were assessed through infection of monolayered glioblastoma cell cultures. The ability of glialoblastoma cell cultures (enriched with tumor stem cells) to build subcutaneous tumors in immunodeficient mice afte...

Combinatorial Approaches for Cancer Treatment Using Oncolytic Viruses: Projecting the Perspectives through Clinical Trials Outcomes

“…Coxsackievirus B6 (LEV-15L strain) has been patented as an efficient treatment against HPV-negative cervical cancer (RU 2496873). Coxsackievirus A7 and B5 have been successfully used to destroy glioblastoma stem cells and reduce tumor development [ 11 , 108 ]. In order to minimize immune response after oncolytic virus administration, a novel delivery system using human dendritic cells (US2020/0352993) and NK-92 cells has been developed [ 109 ].…”

Oncolytic Viruses in Tumor Therapy: The Russian Perspective

“…A different approach consists of selecting those viruses that are known to have good biosafety profiles and are easy to work with. In this respect, the vaccinia virus and as well as coxsackie virus have attracted a considerable attention [19,25,26,[28][29][30]. Combining these two practical themes, several Russian groups have focused their efforts on adenoviruses as arguably the most promising candidates for virotherapy [31,32].…”