Identification of rare variants causing urea cycle disorders: A clinical, genetic, and biophysical study

Abstract

Urea cycle disorders (UCDs) are a group of rare metabolic conditions characterized by hyperammonemia and a broad spectrum of phenotypic severity. They are caused by the congenital deficiency in the eight biomolecules involved in urea cycle. In the present study, five cases of UCD were recruited and submitted to a series of clinical, biochemical, and genetic analysis with a combination of high throughput techniques. Moreover, in silico analysis was conducted on the identified missense genetic variants. Various clinical and biochemical indications (including profiles of amino acids and urinary orotic acids) of UCD were manifested by the five probands. Sequence analysis revealed nine diagnostic variants, including three novel ones, which caused Argininosuccinic aciduria (ASA) in one case, Carbamoyl phosphate synthetase 1deficiency (CPS1D) in two cases, Ornithine transcarbamylase deficiency (OTCD) in one case, and Citrin deficiency in 1case. Results of in silico biophysical analysis strongly suggested the pathogenicity of each the five missense variants and provided insight into their intramolecular impacts. In conclusion, this study expanded the genetic variation spectrum of UCD, gave solid evidence for counselling to the affected families, and should facilitate the functional study on the proteins in urea cycle.

Application of Next Generation Sequencing Genetic Studies of Urea Cycle Disorders

“…1 đột biến xen đoạn nhỏ tại vị trí mối nối, thể đồng hợp tử c.298+5G>C trên gen OTC cũng được xác định là nguyên nhân gây bệnh thiếu hụt OTC ở 1 bệnh nhân trong nghiên cứu của Park và cộng sự (2016) [23]. Phương pháp giải trình tự gen thế hệ mới cũng được áp dụng thành công để phát hiện đột biến gây bệnh trên 3 bé gái người Thái Lan có biểu hiện không kiểm soát được hành vi, suy gan cấp tính, bệnh não [20]. Hai đột biến thể mới, thể dị hợp tử trên gen OTC bao gồm 1 đột biến dịch khung đọc (c.209_210delAA, p.K70Rfs*17) và 1 đột biến thay thế (c.850T>A, p.Y284N) ở bệnh nhân 1 và 3.…”

“…Trong số các đột biến được công bố, có 1 đột biến mất đoạn, dạng dị hợp tử trên gen SLC25A13 (c.852_855del), 1 đột biến vô nghĩa trên gen OTC (c.958C>T, p.R320X), 1 đột biến thay thế và 1 đột biến vô nghĩa trên gen ASL (c.206A>G, p.K69R; c.637C>T, p.R213X) [35]. Nghiên cứu của Liu và cộng sự (2021) khi sàng lọc đột biến ở 5 bệnh nhân UCD cũng đã phát hiện được 2 đột biến, dị hợp tử trên gen SLC25A13 bao gồm c.852_855delTATG, c.1021+1G>A trong đó đột biến c.1021+1G>A là phát hiện mới [20].…”

“…Năm 2020, Osawa và cộng sự đã báo cáo 2 đột biến thể dị hợp tử c.91G>A (p.D31N) và c.1251-1G>C ở bé trai 14 tuổi, mắc bệnh argininosuccinic niệu khởi phát muộn[39]. Bằng phương pháp này, 10 biến thể trên 4 gen ASL, CPS1, OTC và SLC25A13 đã được Liu và cộng sự (2021) phát hiện ở 5 gia đình trong đó có 2 đột biến trên gen ASL bao gồm c.311C>T (p. R111W) và c.630_646del[20].…”