Impact de la signalisation calcique dans la carcinogenèse hépatique

Abstract

> L'ion calcium (Ca 2+ ) est un second messager universel qui contrôle un très grand nombre de processus biologiques, tels que la contraction musculaire, la mémorisation, la fertilisation, la sécré-tion, la transcription des gènes, le trafic cellulaire, le métabolisme, la croissance et l'adhérence cellulaire ou bien encore l'apoptose. Afin de contrôler spécifi-quement tous ces processus, le signal calcique est régulé, de façon très fine en amplitude et de façon spatio-temporelle, par plusieurs protéines de mobilisation et de liaison du calcium (Figure 1). En condition de repos, la concentration de calcium libre dans le cytosol ([Ca 2+ ]cyt) est maintenue à des niveaux très faibles (0,1 à 2μM) par rapport à la concentration calcique dans le milieu extracellulaire et dans le réticulum endoplasmique (RE) (1 à 2 mM). Le signal calcique résulte d'une élévation de la concentration du calcium cytosolique à la suite de sa libération des stocks intracellulaires, en particulier le RE, ou de son entrée depuis l'espace extracellulaire (Figure 1) Figure 1. Principaux acteurs de la signalisation calcique intracellulaire. La stimulation extracellulaire des récepteurs membranaires à activité tyrosine kinase (RTK) et ceux couplés aux protéines G (RCPG) déclenche une cascade de réactions qui aboutit, via l'hydrolyse du phospho-inositol 1-4,5-biphosphate (PIP2) par la phospholipase C (PLC), à la production du second messager IP3 (inositol 1-4,5-triphosphate) et du diacylglycérol (DAG). L'IP3 se lie à son récepteur (RIP3) et détermine la sortie du Ca 2+ du réticulum endoplasmique (RE) vers le cytosol. Dans les cellules excitables, la sortie du Ca 2+ du RE est assurée par les récepteurs de la ryanodine (RyR). À la suite de la déplétion des réserves calciques intracellulaires, la cellule active l'influx calcique à travers la membrane plasmique par un processus appelé capacitative calcium entry (CCE). L'augmentation de la [Ca 2+ ] intracellulaire fait intervenir également les canaux calciques (SOC, VOC, SMOC et ROC) localisés au niveau de la membrane plasmique (MP). Les élévations de la [Ca 2+ ] cytosolique sont finement régulées, notamment par les SERCA (sarco-endoplasmic reticulum calcium ATPase) qui pompent le Ca 2+ du cytosol vers le RE, les PMCA (plasma membrane calcium ATPase) qui pompe le calcium du cytosol vers l'espace extracellulaire et l'échangeur Na + /Ca 2+ (NCX) faisant sortir le Ca 2+ vers le milieu extracellulaire. L'accumulation du Ca 2+ par la mitochondrie implique deux protéines : VDAC (voltage dependant anion channel) et UP (uniporter). L'efflux calcique mitochondrial implique les échangeurs Na + /Ca 2+ (NCX) et H + /Ca 2+ (HCX) qui utilisent la force motrice due à l'entrée du Na+ et du H + pour faire sortir le Ca 2+ . L'expression des protéines SERCA1 tronquées (S1T) induit la diminution du stock calcique du RE en augmentant la fuite passive du calcium de cette organite [9]. La protéine S1T localisée au niveau des sites de contact RE/mitochondrie favorise le transfert du Ca 2+ vers la mitochondrie.