Implicación de la MRAP2s en el sistema de melanocortinas de peces usando como modelos a la lubina europea y el pez cebra

Abstract

Resum El sistema de melanocortines és un sistema hormonal, autocrí, paracrí i endocrí compost per agonistes (hormones), receptors i paradóxicament, per antagonistes del mateix sistema. A aquests components del sistema se'ls ha addicionat recentement les seues proteïnes accesòries, les quals conformen un noa punt de regulació conegut. L'activitat d'aquest sistema hormonal està relacionada amb diverses funcions fisiològiques que inclouen principalment: el control de la pigmentació, la regulació del balanç energètic i la regulació de la resposta a l'estrès. Els experiments realitzats al laboratori on he desenvolupat la meua tesi doctoral, van ser pioners en la descripció de les proteïnes accesòries dels receptors de melanocortines (MRAPs) en peixos. Durant l'experimentació se va demostrar l'existència de dues proteïnes accesòries en el genoma del peix zebra (MRAP1 y MRAP2), la segona de les quals està duplicada en aquesta espècie (MRAP2a y MRAP2b), model que ha sigut utilitzat en l'experimentació presentada. La MRAP1 interacciona amb el receptor 2 de melanocortines (MC2R) per a permetre la seua expressió funcional, però la funció de les MRAP2s era desconeguda i acotar la seua funció ha sigut el principal objectiu de la tesi doctoral. Els resultats presentats demostren que el MC2R del llobarro també requeireix de la interacció amb MRAP1 per a poder respondre a la hormona adrenocorticotropa (ACTH), adquirint així la seua expressió funcional. A més a més, demostrem que els glucocorticoides son capaços d'inhibir l'expressió del MC2R a les glàndules interrenals, la qual cosa suposa un mecanisme de retroalimentació amb possible relevància en l'adaptació a l'estrès. Per la seua part les MRAP2 no tenen efectes sobre l'activitat del MC2R, però com demostrem a la tesi doctoral, la MRAP2a, però no la MRPA2b, és capaç de convertir al MC4R, un receptor canònic de la hormona estimuladora dels melanocitos (MSH) expressat en el cervell, en un receptor de ACTH. La ACTH es allibera des de la hipòfisi com a resposta a estímuls hipotalàmics que integren informació relativa a condicions estressants. Mentres que el MC4R està fonamentalment implicat en el control central de la regulació de la ingesta. Per tant, la modificació del perfil farmacològic del MC4R tras interacció amb MRAP2a atorga un mecanisme molecular per la integració de la informació de l'estrès sobre els circuits centrals que controlen la ingesta. És a dir, atorga una base molecular directa per a les relacions estrès-ingesta. Aquest canvi del perfil farmacològic no s'observa tras la interacció amb el MC1R ni amb el MC5R, encara que la interacció MC1R-MRAP2a provoca una disminució de la sensibilitat del receptor a la MSH. Finalment, hem caracteritzat la resposta central i perifèrica del peix zebra a l'estrès agut avaluant els nivels d'expressió de diversos components del sistema de melanocortines i demostrant la sensibilitat d'aquest sistema als elements estressants.