Increase in prostanoid formation in rat liver macrophages (Kupffer cells) by human anaphylatoxin C3a

Abstract

Human anaphylatoxin C3a increases glycogenolysis in perfused rat liver. This action is inhibited by prostanoid synthesis inhibitors and prostanoid antagonists. Because prostanoids but not anaphylatoxin C3a can increase glycogenolysis in hepatocytes, it has been proposed that prostanoid formation in nonparenchymal cells represents an important step in the C3a-dependent increase in hepatic glycogenolysis. This study shows that (a) human anaphylatoxin C3a (0.1 to 10 pg/ml) dose-dependently increased prostaglandin D,, thromboxane B, and prostaglandin F,, formation in rat liver macrophages (Kupffer cells); (b) the C3a-mediated increase in prostanoid formation was maximal after 2 min and showed tachyphylaxis; and (c) the C3a-elicited prostanoid formation could be inhibited specifically by preincubation of C3a with carboxypeptidase B to remove the essential C-terminal arginine or by preincubation of C3a with Fab fragments of a neutralizing monoclonal antibody. These data support the hypothesis that the C3a-dependent activation of hepatic glycogenolysis is mediated by way of a C3a-induced prostanoid production in Kupffer cells. (HEPATOLOGY 1993; 18: 1516-1521.)The human anaphylatoxin C3a is generated by the proteolytic cleavage of the third complement component C3. C3a is under the control of serum carboxypeptidase N, which cleaves the C-terminal Arg-77 and thereby inactivates C3a. The classic anaphylatoxic effects of C3a such as smooth muscle contraction and enhanced vascular permeability are only in part due to direct activation of the effector cells by C3a receptors. Other proinflammatory mediators such as histamine and prostanoids may be involved in the signal chains. Thus the C3a-mediated contraction of guinea pig lung parenchymal strips were inhibited by indomethacin (11, and

Receptors, Mediators, and Mechanisms Involved in Bacterial Sepsis and Septic Shock

“…They cause increased vascular permeability, upregulate adhesion molecule expression on endothelial cells and neutrophils, and attract and activate these phagocytes. Furthermore, they activate basophilic granulocytes and mast cells: these cells release a variety of vasoactive compounds (such as histamine), facilitating the invasion of phagocytes (116,223,280,370,434,457,521,550).…”

Complement Depletion Enhances Pulmonary Inflammatory Response After Liver Injury

“…14 C3a modulates Kupffer cell prostaglandin synthesis and C5a induces secretion of C-X-C chemokines from alveolar macrophages. 15,16 Furthermore, upregulation of anaphylotoxin receptors in the liver and lung has been observed in other systemic proinflammatory states such as sepsis. 17 The current study examined whether complement is the initial trigger of the NF-kB-mediated inflammation that follows large-volume hepatic cryoablation.…”

Einschränkung hepatischer Abwehrreaktionen während einer Entzündung durch Prostaglandin E2 über Gs-Protein-gekoppelte Prostaglandin E2-Rezeptoren

“…Neben Cytokinen spielen auch Prostanoide eine Rolle bei der Modulation der Akutphase-Antwort und hepatischer Funktionen während einer Entzündung. Sie werden von Nichtparenchymzellen als Antwort auf eine große Anzahl entzündlicher Stimuli wie LPS (Kuiper et al 1988), Zymosan (Dieter et al 1989), Anaphylatoxine (Hespeling et al 1995;Püschel et al 1993) und proinflammatorische Cytokine wie TNFα freigesetzt. Die freigesetzten Prostanoide modulieren Funktionen von Hepatocyten in parakriner Weise: Sie beeinflussen die glucogene Aktivität der Hepatocyten durch die Regulation von Enzymaktivitäten (Püschel et al 1993a;Casteleijn et al 1988;Brass und Garrity 1985;Bronstad und Christoffersen 1981), durch die Kontrolle der Expressionsspiegel von glucogenen Schlüsselenzymen (Püschel und Christ 1994) und indirekt auch durch eine Modulation des sinusoidalen Blutflusses (Schieferdecker et al 1999).…”

“…1997;Harbrecht et al 1995), reaktiven Sauerstoffspezies oder proinflammatorischen Cytokinen wie IL-6 und TNFα (Callery et al 1990; hemmt. Für die LPS-stimulierte Freisetzung von TNFα ist eine autokrine Rückkopplungsschleife beschrieben (Reinstein et al 1994;): Hepatocyten diese Rezeptoren unter normalen Bedingungen sowohl funktionell als auch auf mRNA-Ebene fehlen (Fennekohl et al 1999;Püschel et al 1993).…”

“…Dieses Ergebnis war sehr interessant, da einige Arbeitsgruppen in der Literatur wiederholt von einem Prostaglandinabhängigen Anstieg von intrazellulärem cAMP in Hepatocyten berichteten (Melin et al 1988;Wincek et al 1975). Da jedoch andere Arbeitsgruppen, unter anderem auch die eigene, diese Ergebnisse nicht reproduzieren konnten (Refsnes et al 1995;Püschel et al 1993), sollte untersucht werden, ob die Expression G s -gekoppelter Prostanoidrezeptoren induziert werden kann, z. B. während der Akutphase-Reaktion.…”