Induction de proximité et dégradation de cibles thérapeutiques par les nouveaux dégradeurs : quels concepts, quels développements, quel futur ?

Abstract

La recherche dans le domaine de la dégradation ciblée des protéines s’est considérablement développée conduisant à l’élaboration de nouveaux outils chimiques à visée thérapeutique, les dégradeurs, potentiellement utiles dans diverses pathologies. Une grande variété d’objets à dégrader appartenant à divers compartiments intra- ou extracellulaires (protéines, complexes ou agrégats, organelles, acides nucléiques, gouttelettes lipidiques) a été ciblée à l’aide de ligands déjà existants, d’autres restent à découvrir. Les molécules de première génération, PROTAC et colles moléculaires, utilisent le système ubiquitine-protéasome pour détruire spécifiquement des protéines pathogéniques, certaines considérées jusqu’à présent comme inaccessibles en tant que cibles thérapeutiques. Au cours des cinq dernières années, ont été développés de nouveaux types de PROTAC hétéro-bifonctionnels comme les homo-PROTAC, pro-PROTAC, CLIPTAC, HaloPROTAC, PHOTOTAC, Bac-PROTAC, mais aussi des PROTAC macromoléculaires comme les AbTAC et ARN-PROTAC. Du fait de la grande diversité des substrats dégradés par les lysosomes, de nouveaux dégradeurs impliquant deux voies distinctes ont été ensuite produits : les chimères LYTAC pour la voie endosome-lysosome et les chimères ATTEC, AUTAC et AUTOTAC pour la voie autophagie-lysosome, augmentant ainsi considérablement le champ d’action des dégradeurs. Ces nouvelles molécules reconnaissent spécifiquement des protéines et/ou des organelles et permettent leur transport dans les lysosomes où ils sont dégradés. Les succès obtenus, que ce soit par dégradation protéasomale ou lysosomale pour plusieurs dizaines de dégradeurs (preuves de concepts et études cliniques en cours), expliquent l’intérêt quasi mondial des industries pharmaceutiques pour ces nouvelles molécules. Les challenges posés par leur développement et leur utilisation en clinique sont discutés.