Inflammatory, synaptic, motor, and behavioral alterations induced by gestational sepsis on the offspring at different stages of life

Abstract

Background The term sepsis is used to designate a systemic condition of infection and inflammation associated with hemodynamic changes that result in organic dysfunction. Gestational sepsis can impair the development of the central nervous system and may promote permanent behavior alterations in the offspring. The aim of our work was to evaluate the effects of maternal sepsis on inflammatory cytokine levels and synaptic proteins in the hippocampus, neocortex, frontal cortex, and cerebellum of neonatal, young, and adult mice. Additionally, we analyzed the motor development, behavioral features, and cognitive impairments in neonatal, young and adult offspring. Methods Pregnant mice at the 14th embryonic day (E14) were intratracheally instilled with saline 0.9% solution (control group) or Klebsiella spp. (3 × 108 CFU) (sepsis group) and started on meropenem after 5 h. The offspring was sacrificed at postnatal day (P) 2, P8, P30, and P60 and samples of liver, lung, and brain were collected for TNF-α, IL-1β, and IL-6 measurements by ELISA. Synaptophysin, PSD95, and β-tubulin levels were analyzed by Western blot. Motor tests were performed at all analyzed ages and behavioral assessments were performed in offspring at P30 and P60. Results Gestational sepsis induces a systemic pro-inflammatory response in neonates at P2 and P8 characterized by an increase in cytokine levels. Maternal sepsis induced systemic downregulation of pro-inflammatory cytokines, while in the hippocampus, neocortex, frontal cortex, and cerebellum an inflammatory response was detected. These changes in the brain immunity were accompanied by a reduction of synaptophysin and PSD95 levels in the hippocampus, neocortex, frontal cortex, and cerebellum, in all ages. Behavioral tests demonstrated motor impairment in neonates, and depressive-like behavior, fear-conditioned memory, and learning impairments in animals at P30 and P60, while spatial memory abilities were affected only at P60, indicating that gestational sepsis not only induces an inflammatory response in neonatal mouse brains, but also affects neurodevelopment, and leads to a plethora of behavioral alterations and cognitive impairments in the offspring. Conclusion These data suggest that maternal sepsis may be causatively related to the development of depression, learning, and memory impairments in the litter.

Microglial Priming in Infections and Its Risk to Neurodegenerative Diseases

“…Finally, infections that occur in early life also highlight the role of microglial priming. Infections at this period of life are described leaving long-term sequelae, such as cognitive deficits, in adulthood (Bilbo et al, 2005 ; Ratnayake et al, 2013 ; Li et al, 2014 ; Han et al, 2017 ; Osborne et al, 2017 ; Granja et al, 2021 ). Experimental models show that microglial priming alone does not lead to these deficits, as studies emphasize the importance of a second stimulus/hit for the development of cognitive sequelae (Bilbo et al, 2005 ; Bilbo, 2010 ; Li et al, 2014 ; Osborne et al, 2017 ).…”

Gestational sepsis and the possible breakdown of the placental blood barrier and fetal bacterial infection: A literature review / Sepse em período gestacional e a possível quebra da barreira hemato placentária e infecção bacteriana fetal: Revisão de literatura

“…Além disso, os níveis de TNF-α nos neonatos permaneceram elevados mesmo no oitavo dia após o nascimento, indicando que o efeito da inflamação infecciosa perdurou por muito tempo e pode continuar a perturbar o comportamento da prole, afetando a função de diferentes sistemas e em especial o SNC. A exposição pré-natal a citocinas inflamatórias, como TNF-α, IL-1β e IL-6, foi associada a alterações do neurodesenvolvimento na prole em diferentes períodos pós-natais [13] No âmbito fisiopatológico, a possível bactéria causadora da sepse materna possui estreita relação com a depleção funcional de uma estrutura importante para viabilidade e saúde fetal; a barreira hematoplacentária, que tem como função primordial separar a placenta em 2 compartimentos distintos: as vilosidades coriônicas (que são de origem embrionária) e a decídua basal (de origem materna). Essa separação possui grande importância para impedir que aconteçam misturas entre o sangue materno e o sangue fetal (Figura 2), pois em casos de incompatibilidade sanguínea, poderia ocasionar eritroblastose fetal.…”

“…Segundo Granja et al (2021), este aumento de citocinas pró-inflamatórias em camundongos neonatos de sepse gestacional está provavelmente relacionado a estímulos pró-inflamatórios intrauterinos, resultando em uma resposta neuroimune desequilibrada durante o desenvolvimento que induziu mudanças comportamentais em filhos adultos como resultado do desenvolvimento neural anormal. Esses efeitos de longa duração também são indicados por alterações nos níveis de citocinas detectadas ainda na vida adulta.…”

“…Em particular, o TNFα ainda estava elevado nos cérebros de camundongos adultos. [13]. Embora a variação em patógenos específicos durante a gestação pareça ser um fator menor nas alterações comportamentais de longo prazo na prole, o momento preciso em que a infecção ocorre durante a gestação desempenha um papel importante nas alterações estruturais e comportamentais no pós-natal.…”

“…[8] A intrínseca relação de determinados patógenos com a barreira hematoplacentária (estrutura fundamental de defesa imunológica pré-natal) [14] e o acometimento fetal já demonstrou a sua ocorrência pois estudos experimentais com camundongos sépticos em período gestacional mostram que, após o nascimento, os filhotes apresentaram tamanhos e pesos reduzidos durante o período neonatal, dentre outras alterações que serão discutidas. [13] Distúrbios neurológicos e cognitivos estão presentes pois o desenvolvimento do sistema nervoso, um dos mais prejudicados nessa ocasião, inicia-se em períodos embrionários e suas mudanças mais dramáticas ocorrem na vida pré-natal. Outras alterações ocorrem após 2 anos de idade, e este processo de desenvolvimento se mantém contínuo durante a adolescência.…”