Innate immune memory through TLR2 and NOD2 contributes to the control of Leptospira interrogans infection

Abstract

Leptospira interrogans are pathogenic spirochetes responsible for leptospirosis, a worldwide reemerging zoonosis. Many Leptospira serovars have been described, and prophylaxis using inactivated bacteria provides only short-term serovar-specific protection. Therefore, alternative approaches to limit severe leptospirosis in humans and morbidity in cattle would be welcome. Innate immune cells, including macrophages, play a key role in fighting infection and pathogen clearance. Recently, it has been shown that functional reprograming of innate immune cells through the activation of pattern recognition receptors leads to enhanced nonspecific antimicrobial responses upon a subsequent microbial encounter. This mechanism is known as trained immunity or innate immune memory. We have previously shown that oral treatment with Lactobacillus plantarum confers a beneficial effect against acute leptospirosis. Here, using a macrophage depletion protocol and live imaging in mice, we established the role of peritoneal macrophages in limiting the initial dissemination of leptospires. We further showed that intraperitoneal priming of mice with CL429, a TLR2 and NOD2 agonist known to mimic the modulatory effect of Lactobacillus , alleviated acute leptospiral infection. The CL429 treatment was characterized as a training effect since i.) it was linked to peritoneal macrophages that produced ex vivo more pro-inflammatory cytokines and chemokines against 3 different pathogenic serovars of Leptospira , independently of the presence of B and T cells, ii.) it had systemic effects on splenic cells and bone marrow derived macrophages, and iii.) it was sustained for 3 months. Importantly, trained macrophages produced more nitric oxide, a potent antimicrobial compound, which has not been previously linked to trained immunity. Accordingly, trained macrophages better restrict leptospiral survival. Finally, we could use CL429 to train ex vivo human monocytes that produced more cytokines upon leptospiral stimulation. In conclusion, host-directed treatment using a TLR2/NOD2 agonist could be envisioned as a novel prophylactic strategy against acute leptospirosis.

Phagocyte Escape of Leptospira: The Role of TLRs and NLRs

“…When leptospires are incubated with naive serum, their internalization seems to be slower, and several populations can be identified inside and outside macrophages: (1) plasma membrane-associated, (2) free in the cytosol, and (3) or in vacuoles. In this case, vacuolar leptospires do not seem to have a compromised shape ( 12 , 17 ).…”

Trained Innate Immunity as the Basis for New Strategies in Vaccine Development

“…Індукція вродженої пам'яті є наслідком вродженої імунної реакції, в якій беруть участь звичайні механізми вродженого імунітету, такі як розпізнавання стимулів через рецептори, специфічні для патогенасоційованих молекулярних паттернів (РАМР) і пов'язаних з небезпекою молекулярних структур (DAMP) [12,13]. Показано, що функціональне перепрограмування вроджених імунних клітин за рахунок активації рецепторів розпізнавання образів призводить до посилених неспецифічних антимікробних реакцій при наступній зустрічі з мікробами [14]. Як експериментальні моделі, так і доказові клінічні випробування свідчать про те, що вроджені імунні клітинимоноцити, макрофаги, дендритні клітини, NK-клітини -можуть забезпечити захист від деяких інфекцій у моделях вакцинації незалежно від лімфоцитів [5,15,16].…”

“…Вважається, що цей захист обумовлений новою формою вихованого вродженого імунітету, опосередкованого клітинами супресору, похідними від мієлоїдів (MDSC) (trained innate immunity mediated by myeloid-derived suppressor cells), які запропоновано назвати "тренованим толерогенним імунітетом" [37]. Пероральне лікування Lactobacillus plantarum надає сприятливий ефект проти гострого лептоспірозу [14]. Запропоновано нову профілактичну стратегію проти гострого лептоспірозу: внутрішньочеревний праймінг мишей з CL429, агоністом TLR2 та NOD2, імітуючи модулюючий ефект лактобактерій, полегшував гостру лептоспірозну інфекцію [14].…”

“…Пероральне лікування Lactobacillus plantarum надає сприятливий ефект проти гострого лептоспірозу [14]. Запропоновано нову профілактичну стратегію проти гострого лептоспірозу: внутрішньочеревний праймінг мишей з CL429, агоністом TLR2 та NOD2, імітуючи модулюючий ефект лактобактерій, полегшував гостру лептоспірозну інфекцію [14]. Лікування CL429 характеризувалося як тренувальний ефект, оскільки воно було пов'язане з перитонеальними макрофагами, які виробляли ex vivo більше протизапальних цитокінів та хемокінів проти 3 різних патогенних сероварів лептоспіри, незалежно від присутності В та Т-клітин, мало системний вплив на клітини селезінки та макрофаги, що походять з кісткового мозку, ефект зберігався протягом 3 місяців.…”

“…Лікування CL429 характеризувалося як тренувальний ефект, оскільки воно було пов'язане з перитонеальними макрофагами, які виробляли ex vivo більше протизапальних цитокінів та хемокінів проти 3 різних патогенних сероварів лептоспіри, незалежно від присутності В та Т-клітин, мало системний вплив на клітини селезінки та макрофаги, що походять з кісткового мозку, ефект зберігався протягом 3 місяців. Важливо, що навчені макрофаги виробляли більше оксиду азоту, потужної антимікробної сполуки, яка раніше не була пов'язана з тренованим імунітетом [14].…”