Isocyanide based multicomponent reactions of oxazolidines and related systems

Abstract

-N-Alkyloxazolidines react in a multicomponent reaction with carboxylic acids and isocyanides to give N-acyloxyethylamino acid amides. The previously reported reaction conditions were improved using a design of experiments approach (DoE). Under the optimized conditions, good yields of the N-acyloxyethylamino acid amide products are obtained both via a three or four component approach from N-alkylethanolamines, aldehydes/ketones, isocyanides and carboxylic acids. The reaction of oxazolidines without a nitrogen substituent was found to give either the expected Ugi products or the N-acyloxyethylamino acid amides depending on the choice of reaction conditions. Optimised reaction conditions were also developed for the ring-expansion of oxazolidines to morpholin-2-ones via reaction with an isocyanide followed by hydrolysis. The mechanistic pathway of the multicomponent reaction was briefly investigated using an 18 O labelling experiment. The carboxylic acid component can be replaced by a range of other acidic nucleophiles including thiobenzoic acid, thiophenol or 5-phenyl tetrazole, which are incorporated via an alternative pathway. These latter reactions can also be applied to 2-aminotetrahydrofurans, 2-aminotetrahydropyrans or 4-hydroxybut-2-one, further extending the structural diversity of the multicomponent reaction products.

Theory Behind Biginelli Reaction Revisited

“…39 A utilização de água como solvente em reações multicomponentes faz com que estas reações atendam a alguns dos princípios da Química Verde, visto que este é um solvente altamente disponível, não tóxico e ecologicamente correto. 9,32,40,41,42 Como nestas reações ocorre o processo de desidratação liberando água no sistema, imaginava-se que usá-la como solvente provocaria um processo de inibição na reação, mas experimentos demonstraram que o uso da água como solvente resulta em rendimentos semelhantes aos observados quando se adotam outros solventes. 39 A escolha do solvente na reação de Biginelli mostra-se importante visto que este é determinante no estabelecimento do equilíbrio ceto-enólico (o enol é a espécie reativa na maioria das vias de reação).…”

Chagas Disease: Challenges in Developing New Trypanocidal Lead Compounds

“…Diversos cientistas têm desenvolvido pesquisas em Síntese Orgânica, com foco neste tipo de reação. [1][2][3]5,7 A reatividade única das isonitrilas faz com que estas sejam reagentes extremamente úteis no planejamento sintético de diversas substâncias de interesse medicinal, especialmente na formação de heterociclos. 8 Em 2009, Lavilla e colaboradores descreveram um novo processo multicomponente envolvendo elementos das reações de Ugi, Reissert, Chichibabin e de organofluorados de modo a se obter derivados de esqueleto estrutural mesoiônico do tipo imidazo [1,2-α]azina (1).…”

“…[1][2][3] A busca por novas RMCs aplicáveis à formação de novos arcabouços estruturais de interesse sintético é um foco de pesquisa crescente desde 1850, quando Strecker, de forma pioneira, relatou em seu trabalho um novo método para obtenção de α-aminoácidos a partir de um aldeído, amônia e uma fonte de cianeto. Nesta reação a α-aminonitrila formada é submetida à hidrólise para obtenção do α-aminoácido correspondente (Esquema 1).…”

“…3,6 Em relação à Síntese Orgânica, representam processos de pesquisa mais limpos, uma vez que são reações simplificadas, feitas em um único recipiente ("one pot"), com alta eficiência atômica e, em muitos casos, aplicáveis a outros conceitos da Química Verde. [1][2][3][4]6 Esta revisão tem por objetivo expor alguns dos avanços alcançados por pesquisadores de todo o mundo acerca das RMCs, no período entre 2008 e 2011. Alguns dos esquemas ilustrados representarão de forma geral os exemplos descritos em cada caso, de modo a facilitar a leitura.…”

A methanol and protic ionic liquid Ugi multicomponent reaction path to cytotoxic α-phenylacetamido amides

“…13,[21][22][23][24] Isocyanide-based MCRs are one of the most important and widely used of all the MCRs, and have been extensively used in the development of biologically active compounds. 4,13,[24][25][26][27][28] The Ugi reaction is a well explored MCR for the generation of peptide like adducts, [29][30][31][32][33] and as others and we have previously reported for the synthesis of heterocycles, e.g. quninolin-2-(1H)ones and tetrahydroepoxisindole carboxamides.…”